瑞派替尼Ripretinib，治疗胃肠道间质瘤的标准治疗药物

　　胃肠道间质瘤（GIST）代表了临床有效靶向抑制癌症致癌驱动突变的范例。目前有五种药物被定位为治疗晚期或转移性胃肠道间质瘤患者的标准治疗药物。这是对 KIT 和 PDGFRA胃肠道间质瘤 致癌驱动因素以及与肿瘤进展相关的耐药机制持续深入了解的结果。

　　与一线伊马替尼的活性相比，已批准和/或研究的靶向药物在疾病晚期的临床益处非常有限。瑞派替尼Ripretinib是一种新型开关袋抑制剂，对 KIT 和 PDGFRA 癌蛋白具有广泛的活性，最近在 I 期至 III 期临床试验中证明了其抗肿瘤活性。因此，瑞派替尼Ripretinib已成为晚期、多重耐药胃肠道间质瘤 患者的新治疗标准。

　　INVICTUS研究

　　研究

　　· INVICTUS是一项国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究（NCT03353753），旨在评估瑞派替尼与安慰剂在晚期GIST患者中的安全性、耐受性和有效性。

　　· 患者入选条件：患有不可切除的局部晚期或转移性GIST，且之前已接受过伊马替尼、舒尼替尼和瑞格非尼治疗。

　　主要数据：

　　· 无进展生存期（PFS）：瑞派替尼组的中位PFS为6.3个月，而安慰剂组仅为1.0个月。瑞派替尼显著降低了84%（另一说法为85%）的疾病进展或死亡风险（危险比为0.15，p<0.0001）。

　　· 总生存期（OS）：瑞派替尼组的中位OS为15.1个月（另一说法为尚未达到），而安慰剂组为6.6个月（另一说法为6.3个月）。与安慰剂相比，瑞派替尼组的死亡风险降低了58%（危险比为0.36）。

　　· 客观缓解率（ORR）：瑞派替尼组的ORR为11.8%，而安慰剂组为0%。

　　安全性：

　　· 瑞派替尼组报告的常见副作用包括食欲不振、腹泻、便秘、恶心、呕吐、胃痛、疲倦、肌肉疼痛、头发稀疏、脱发、血液检查异常、手或脚上有严重皮疹等。大多数不良反应为1/2级，但需注意3/4级不良反应的发生。

　　中国桥接试验

　　研究

　　· 中国桥接试验旨在评估瑞派替尼在中国晚期GIST患者中作为四线或后续治疗的疗效、安全性和药代动力学。

　　主要数据：

　　· 无进展生存期（PFS）：在39名入组患者中，根据主要数据截止日期，中位PFS（90% CI）为7.2（2.9-7.3）个月，达到了搭桥成功的标准。

　　· 客观缓解率（ORR）：基于独立放射学审查（IRR）的ORR（95% CI）为18.4%（7.7%-34.3%），高于全球INVICTUS研究中的ORR。

　　· 安全性：大多数治疗相关的不良事件（TRAE）为1/2级，仅有少数患者经历了3/4级TRAE。

　　INTRIGUE研究及其中国桥接试验

　　研究

　　· INTRIGUE是一项全球随机、开放的III期临床试验，旨在比较瑞派替尼与舒尼替尼在二线治疗GIST中的疗效和安全性。其中国桥接试验则进一步验证这一结果在中国患者中的适用性。

　　主要数据（中国桥接试验）：

　　· 无进展生存期（PFS）：在AP ITT人群中，瑞派替尼组和舒尼替尼组的中位PFS分别为10.3个月和8.3个月，差异无统计学意义。但在携带KIT外显子11突变的患者中，瑞派替尼组的PFS显著优于舒尼替尼组。

　　· 安全性：瑞派替尼组发生3/4级治疗相关不良事件的患者较少，显示出良好的安全性谱。

　　综合以上研究数据，瑞派替尼在治疗经过伊马替尼、舒尼替尼和瑞格非尼等TKI进展的晚期GIST患者中显示出显著的疗效和良好的安全性。其独特的双重作用机制使得瑞派替尼能够广泛抑制多种KIT和PDGFRA突变，从而延长患者的无进展生存期和总生存期，并改善生活质量。

　　基于这些数据，美国食品和药物管理局已于 2020 年批准瑞派替尼Ripretinib用于治疗伊马替尼、舒尼替尼和瑞格非尼进展的胃肠道间质瘤 患者。

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