阿米万他单抗Amivantamab联合帕博利珠单抗对肺和头颈鳞状细胞癌的免疫调节作用探索

　　免疫检查点抑制剂已成为实体癌的有效一线治疗方法。然而，由于低反应率和随时间发展的耐药性，我们需要探索更多的治疗选择。本研究评估了EGFR和MET靶向双特异性抗体阿米万他单抗Amivantamab与PD-L1免疫疗法帕博利珠单抗在头颈鳞状细胞癌（HNSCC）和肺鳞状细胞癌荷瘤人源化异种移植（PDX）模型中的协同抗肿瘤效果。

　　研究结果显示，单独使用帕博利珠单抗或阿米万他单抗Amivantamab治疗无效，但联合治疗显著减少了两种模型中的肿瘤生长（P < 0.0001 和 P < 0.01）。进一步分析发现，阿米万他单抗Amivantamab与帕博利珠单抗的组合显著增强了HNSCC PDX肿瘤微环境（TME）中产生颗粒酶B的CD8 T细胞的浸润（P < 0.01），并促进了循环免疫细胞中新抗原相关的中央记忆CD8 T细胞的生成。

　　单细胞RNA转录组学分析揭示，肿瘤细胞在响应PD-L1免疫治疗时会显著上调EGFR和MET的表达，这可能在TME中形成有利于肿瘤持续存在的代谢状态，并使帕博利珠单抗治疗无效。与EGFRLOWMETLOW簇相比，EGFRHIGHMETHIGH亚簇表现出与乳酸生成（SLC16A3和乳酸脱氢酶A，LDHA）相关的基因表达增加。TME中乳酸的积累会阻碍肿瘤杀伤性CD8 T细胞和NK细胞的浸润，从而与免疫抑制相关。

　　本研究证明，阿米万他单抗Amivantamab降低了EGFRHIGHMETHIGH亚群中的糖酵解标志物，包括SLC16A3和LDHA，并强调了联合治疗对TME的重塑作用。这为阿米万他单抗Amivantamab与PD-1免疫疗法的联合治疗提供了理论依据，并展示了其在有效根除HNSCC TME中的EGFRHIGHMETHIGH肿瘤亚群并克服抗PD-1免疫治疗耐药性方面的潜力。

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