RET选择性抑制剂的耐药性机制与分子基础

　　Selpercatinib（LOXO-292）和普拉替尼（BLU-667）作为高效的RET选择性蛋白酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在治疗晚期RET改变的甲状腺癌和非小细胞肺癌（NSCLC）中展现出显著的临床效果。然而，患者在治疗一段时间后往往出现耐药性，这成为影响治疗效果和患者预后的关键挑战。因此，深入分析导致对这些药物耐药的RET突变体及其分子机制，对于改善患者治疗策略至关重要。

　　本研究对两名患者进行了详细的分析，包括一名RET突变甲状腺髓样癌（MTC）患者和一名CCDC6-RET融合NSCLC患者，他们对Selpercatinib治疗有显著的初期反应，但随后发展出耐药性。通过游离DNA（cfDNAs）分析，研究者鉴定了Selpercatinib耐药的RET突变体，并进一步在细胞培养物中验证了这些突变体对普拉替尼的交叉耐药性。此外，研究者还解析了RET-Selpercatinib和RET-普拉替尼复合物的晶体结构，以揭示这两种TKI的结合模式和分子机制。

　　研究结果显示。在RET MTC患者中，检测到了RET G810C/S和Y806C/N突变，这些突变位于溶剂前沿和铰链区，与M918T/V804M/L突变一起，导致对Selpercatinib的获得性耐药。在对Selpercatinib产生获得性耐药的CCDC6-RET融合NSCLC患者中，发现了RET G810C突变。从39个Selpercatinib耐药细胞系中，鉴定了5个非守门残基的3个RET激酶结构域突变。所有5个Selpercatinib耐药的RET突变体对普拉替尼也表现出交叉耐药性。X射线晶体结构显示，Selpercatinib和普拉替尼采用非常规模式结合RET，与传统的TKI不同，它们的一端固定在前裂隙中，缠绕在门壁上以进入后裂隙，避免了守门人突变的干扰，但容易受到非守门人突变的影响。

　　研究揭示了Selpercatinib和普拉替尼耐药性中关键的RET突变位点，特别是溶剂前沿和铰链区的突变。这些突变不仅导致对Selpercatinib的耐药，而且对普拉替尼也表现出交叉耐药性。此外，Selpercatinib和普拉替尼独特的结合模式为设计下一代RET抑制剂提供了新的视角，以克服非守门人突变引起的耐药性。

　　本研究通过深入分析Selpercatinib和普拉替尼耐药的RET突变体及其分子机制，为理解RET选择性抑制剂的耐药性提供了关键的见解。这些发现不仅有助于指导临床治疗策略的优化，而且为开发新的、更有效的RET抑制剂提供了理论基础。

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