伊布替尼联合伊沙佐米治疗华氏巨球蛋白血症的梅奥II期研究，伊沙佐米仿制药在哪里上市

　　华氏球蛋白血症（WM）是一种惰性但无法治愈的B细胞肿瘤，涉及两条关键生存通路：泛素蛋白酶体降解系统（UPS）和B细胞受体信号。BTK抑制剂伊布替尼能抑制BTK信号传导，单药治疗新诊断WM（NDWM）和复发/难治WM（RRWM）可获得较高的客观缓解率（ORR），但无患者达到完全缓解（CR）。伊沙佐米则靶向UPS，然而与利妥昔单抗联合使用时，同样极少达到CR。

　　针对WM的主要生存通路进行双重靶向治疗，可能会增加缓解深度并改变疾病进程。《British Journal of Haematology》近期发表了一项关于伊布替尼联合伊沙佐米治疗NDWM和RRWM的II期研究，结果显示ORR为76.2%（16/21），尽管未达到CR这一主要终点（无患者实现CR），但中位无进展生存期（PFS）长达22.9个月，证实了BTK抑制剂与蛋白酶体抑制剂联合治疗WM的潜力，值得进一步探索。

　　NCT03506373是一项由梅奥诊所开展的II期单臂研究，旨在评估伊布替尼和伊沙佐米治疗WM患者的疗效、安全性和耐受性。关键纳入标准包括组织学确诊的WM（NDWM或RRWM），以及符合第二届国际WM研讨会治疗指征的患者。研究允许纳入既往接受过伊布替尼治疗的患者，前提是在此期间疾病未进展。治疗方案为伊沙佐米4mg口服，第1、8、15天给药；伊布替尼420mg口服，每日1次，4周为1个周期，最多治疗24个周期。主要终点为CR率，次要终点包括ORR、至疾病进展时间（TTP）、总生存期（OS）和安全性。

　　研究共纳入24例患者，其中21例可评估CR率。患者中位年龄为72岁（54~79岁），71.4%为男性。入组时中位ISSWM评分为1.0（0.0~3.0）。15例（71.4%）存在MYD88L265P突变（mut），6例（28.6%）存在CXCR4mut（4例无义突变，2例移码突变），1例（4.8%）MYD88L265P野生型患者同时存在CXCR4mut。包括NDWM患者9例（42.9%），RRWM患者12例（57.1%）。RRWM患者既往中位接受过2线（1~4线）治疗；10例（83.3%）接受过利妥昔单抗治疗，4例（33.3%）接受过硼替佐米治疗，6例（50.0%）接受过烷化剂（苯达莫司汀或环磷酰胺）治疗；2例既往接受过伊布替尼治疗。

　　5例患者完成了计划的2年治疗；16例未完成2年计划治疗的患者中，6例因不良事件停药，5例因疾病进展停药，2例因退出研究，3例因其他原因停药。最常见的不良反应为血液学和胃肠道反应。6例（29%）患者因不良反应导致伊沙佐米减量，1例（5%）患者因不良反应导致伊布替尼减量。

　　研究中未发现与治疗相关的死亡。ORR为76.2%（n=16/21），无患者达到CR，因此未达到主要终点；NDWM（77.8%）和RRWM（75%）患者的ORR相似。在最佳缓解时，中位血清IgM水平从基线时的2500mg/dL降低至756mg/dL（04394mg/dL）。对于完成24个周期治疗且在治疗结束时进行骨髓活检的5例患者，中位骨髓WM受累从40%下降至10%（0%80%）。对于8例MYD88mut/CXCRwt患者，ORR为75.0%，此外，CXCR4mut患者的ORR为83.3%（5/6，均≥部分缓解）。

　　伊布替尼和伊沙佐米的中位治疗时间为15.6个月（2.4~24.2个月），中位治疗周期为15个（2~24个）。所有患者至缓解的中位时间为108.5天，至最佳缓解的中位时间为111天。存活患者的中位随访时间为25.7个月（9.5~53.4个月）。中位TTP和中位PFS均为22.9个月。

　　该II期研究是首个评估时间限制性、全口服方案（伊布替尼联合伊沙佐米）治疗WM的研究，评估了伊布替尼和伊沙佐米在NDWM（n=9）和RRWM（n=12）中的疗效和安全性。在21例可评价患者中，无患者达到CR，ORR为76.2%。中位治疗时间为15.6个月，中位随访时间为25.7个月，中位PFS为22.9个月。尽管未达到主要终点（任何时间的CR率），且有28.5%的患者因毒性停止治疗，但伊布替尼联合伊沙佐米使患者达到了具有临床意义的ORR和PFS。

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