菲卓替尼对既往鲁索替尼治疗后骨髓纤维化患者的疗效与安全性评估

　　多数骨髓纤维化患者在接受鲁索替尼ruxolitinib治疗后出现不耐受、疾病复发或难治性情况，且停药后生存率较低。本研究旨在对比菲卓替尼与最佳可用疗法（BAT）在既往接受过鲁索替尼ruxolitinib治疗的骨髓纤维化患者中的安全性和有效性。

　　研究纳入了年龄≥18岁、患有中度-2或高危骨髓纤维化且疾病复发、难治或对鲁索替尼ruxolitinib不耐受的患者。根据东部肿瘤合作组表现状态（0-2）、触诊脾脏大小、血小板计数及既往鲁索替尼ruxolitinib治疗情况进行分层，并通过交互式响应技术以2:1的比例随机分配患者接受每日400mg菲卓替尼（口服4粒100mg胶囊，开放标签）或BAT治疗。所有患者均接受预防性止吐药和硫胺素补充剂，并根据需要给予对症止泻药。主要终点是意向治疗人群中第6周期结束时脾脏体积缩小（SVR）至少达到35%（SVR35）的患者比例。

　　共有201名患者被随机分配并接受治疗（菲卓替尼组134名，BAT组67名[其中52名继续接受鲁索替尼ruxolitinib]）；BAT组中有46名患者后续交叉至菲卓替尼组。入组患者中，男性约占一半（菲卓替尼组75例[56%]，BAT组30例[45%]），且多数为白人（菲卓替尼组106例[79%]，BAT组58例[87%]）。截至数据截止日期（2022年12月27日），中位生存随访时间为64.5周（四分位距37.9-104.9周）。第6周期结束时，菲卓替尼组有48名患者（36%）达到SVR35，而BAT组仅有4名患者（6%）达到（差异30%；95%置信区间20-39；单侧p值<0.0001）。在前六个周期中，菲卓替尼组有53名患者（40%）和BAT组有8名患者（12%）发生3级或以上治疗相关不良事件，其中最常见的是贫血（菲卓替尼组12例[9%]，BAT组6例[9%]）和血小板减少症（菲卓替尼组16例[12%]，BAT组2例[3%]）。菲卓替尼组中有一例患者因疑似与研究药物相关的急性肾损伤死亡（BAT组无与治疗相关的死亡）。与BAT组相比，菲卓替尼组胃肠道不良事件发生率更高，但多为1-2级，且主要发生在早期周期，其发生率较之前临床试验有所降低。根据中心实验室评估，菲卓替尼组有28名患者（21%）和BAT组有3名患者（4%）硫胺素水平低于正常下限，但仅在菲卓替尼组引入预防性硫胺素补充剂后发生1例低硫胺素水平。

　　FREEDOM2研究结果支持菲卓替尼作为二线Janus激酶抑制剂，用于鲁索替尼ruxolitinib治疗失败或不耐受的骨髓纤维化患者，可有效缩小脾脏体积，并展示了通过预防、监测和治疗来管理胃肠道不良事件和低硫胺素浓度的有效策略。

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