生物标志物指导下的靶向联合疗法：Durvalumab用于治疗晚期非小细胞肺癌的新探索

　　当前，对于无明确可靶向分子变异的非小细胞肺癌(NSCLC)患者，标准治疗方案包括单独使用抗PD-(L)1检查点抑制剂或与铂类为基础的双药化疗联合免疫治疗。然而，并非所有患者都能从中获得长期益处，且对免疫检查点抑制治疗的抵抗现象颇为常见。深入探究耐药机制，如DNA损伤修复途径缺陷、STK11/LKB1基因变异、抗原呈递过程改变及肿瘤微环境中免疫抑制细胞的存在，并研发有效策略以克服这些挑战，仍是当前亟待解决的关键问题。

　　在此背景下，二期伞式HUDSON研究聚焦于探索在抗PD-(L)1免疫疗法及铂类双药化疗失败后，晚期NSCLC的合理联合治疗策略。该研究纳入了268名患者，分别接受以下治疗方案之一：Durvalumab（一种抗PD-L1单克隆抗体）联合Ceralasertib（ATR激酶抑制剂）、Olaparib（PARP抑制剂）、Danvatirsen（STAT3反义寡核苷酸）或Oleclumab（抗CD73单克隆抗体）。

　　其中，Durvalumab与Ceralasertib的组合展现出了最显著的临床获益。该组合的客观缓解率（主要终点）达到13.9%（11/79），相比之下，其他治疗方案的客观缓解率仅为2.6%（5/189）。此外，合并数据显示，该组合的中位无进展生存期（次要终点）为5.8个月（80%置信区间：4.6-7.4），而其他方案仅为2.7个月（1.8-2.8）。同样，中位总生存期也显示出显著改善，分别为17.4个月（14.1-20.3）和9.4个月（7.5-10.6）。值得注意的是，Durvalumab与Ceralasertib的益处在对免疫治疗通常难治的患者亚群中同样显著。特别是在那些可能易受ATR抑制影响的ATM基因变异患者中，客观缓解率提升至26.1%（6/23），且中位无进展生存期/中位总生存期分别达到8.4个月和22.8个月。

　　安全性与耐受性方面，Durvalumab与Ceralasertib的组合表现良好，其不良反应可控。生物标志物分析进一步揭示，抗PD-L1与ATR抑制的联合应用能够诱导免疫反应变化，重新激活抗肿瘤免疫力。基于此，Durvalumab与Ceralasertib的组合正被进一步研发，以针对免疫治疗难治的NSCLC患者提供新的治疗希望。

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