卡帕塞替尼单药与联合氟维司群治疗AKT1 E17K突变、ER阳性转移性乳腺癌患者的效果评估

　　在雌激素受体阳性（ER+）转移性乳腺癌（MBC）中，AKT1 E17K激活突变的发生率约为7%。本研究通过一项多部分、首次人体的I期研究（NCT01226316），报告了口服AKT抑制剂卡帕塞替尼（capivasertib）作为单一疗法或与氟维司群联用，在AKT1 E17K突变ER+ MBC患者的扩展队列中的耐受性和活性情况。

　　纳入研究的患者需通过局部（下一代测序）或中心（基于血浆的BEAMing技术）测试确认存在AKT1 E17K突变。这些患者随后接受卡帕塞替尼治疗，剂量为480 mg每天两次，连续4天，停药3天，每周一次；或400 mg两次每日与标准剂量的氟维司群联用。研究的主要终点包括安全性、客观缓解率（ORR，根据RECIST v1.1标准）、无进展生存期（PFS）以及24周临床获益率（CBR 24）。同时，在联合用药队列中进行了生物标志物分析。

　　共有63名经历过多种治疗的患者参与了本研究，其中20名接受卡帕塞替尼单药治疗，43名接受卡帕塞替尼与氟维司群的联合治疗。在单药治疗组中，ORR为20%；而在联合治疗组中，对于之前接受过氟维司群治疗的患者，ORR达到了36%，对于未接受过氟维司群治疗的患者，ORR则为20%，尽管这部分患者在基线时可能患有更具侵袭性的疾病。通过BEAMing技术（95%，41/43）、液滴数字PCR（80%，33/41）和新一代测序（76%，31/41）可以在血浆中检测到AKT1 E17K突变。此外，第2周期第1天AKT1 E17K水平降低≥50%与PFS的改善显著相关。在耐受性方面，联合用药似乎优于单药治疗，最常见的≥3级不良事件包括皮疹（联合用药9% vs. 单药治疗20%）、高血糖（5% vs. 30%）和腹泻（5% vs. 10%）。

　　卡帕塞替尼在经历过多次治疗的AKT1 E17K突变ER+ MBC患者中展现出了具有临床意义的活性，即使对于那些之前接受过氟维司群治疗且疾病进展的患者也同样有效。同时，联合用药方案在改善耐受性和提高活性方面表现出了一定的优势。这些发现为AKT1 E17K突变ER+ MBC患者提供了新的治疗选择。

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