尼拉帕利：PARP抑制剂在BAP1缺陷及其他DNA损伤反应途径异常肿瘤中的临床探索

　　BRCA1相关蛋白1（BAP1）作为细胞周期与DNA损伤反应（DDR）的核心调控因子，其突变（mBAP1）会导致蛋白功能丧失，进而引发一系列生物学效应。前期研究显示，PARP抑制剂（PARPis）在mBAP1突变的临床前模型中展现出合成致死性，且这一效应与BRCA状态无直接关联。本研究旨在评估尼拉帕利（Niraparib）在可能携带mBAP1突变的晚期肿瘤患者中的临床疗效。

　　本研究为一项II期多中心临床试验，纳入难治性实体瘤患者，并根据肿瘤特征分为两队：队列A（可能携带mBAP1突变的特定组织学类型肿瘤）和队列B（具有其他已知非BRCA相关DDR突变的非特定组织学类型肿瘤）。所有患者均接受每日一次300mg尼拉帕利口服治疗，每周期28天。研究的主要评估指标为客观缓解率（ORR），次要指标包括无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

　　共计37例患者入组，其中31例可评估疗效（队列A：18例；队列B：13例）。在队列A中，观察到的最佳疗效为1例部分缓解（PR；6%）、8例疾病稳定（SD；44%）和9例疾病进展（PD；50%）。由于未达到预设的疗效标准，该队列在第一阶段即停止招募。值得注意的是，在PR或SD患者中，78%（7/9）确认了mBAP1突变，而PD患者中仅33%（3/9）确认。mBAP1突变患者（n=10）的中位PFS为6.7个月（95% CI：1.0-9.2），显著长于野生型患者（n=8；P=0.020）的1.8个月（95% CI：0.9-4.5）。在队列B中，最佳疗效为6例SD（46%）和7例PD（54%），这些患者中检测到ATM、CHEK2、PTEN、RAD50和ARID1A等DDR相关基因突变。

　　尽管尼拉帕利在本研究中未达到预设的客观缓解率终点，但部分已确认mBAP1突变的患者确实获得了临床益处。这一发现为尼拉帕利在特定DDR缺陷肿瘤中的进一步应用提供了有价值的参考信息。

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