氘代奥希替尼衍生物TY-9591在晚期EGFR突变非小细胞肺癌中的临床评估

　　EGFR基因突变在非小细胞肺癌（NSCLC）中扮演着核心角色，特别是外显子19缺失和外显子21 L858R突变，这两种突变占据了所有EGFR突变的约90%。在亚洲，尤其是中国患者中，EGFR突变的发病率显著高于欧美。尽管第一代和第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）如吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼在EGFR突变NSCLC治疗中广泛应用，但它们的无进展生存期（PFS）相对较短，且常伴随皮疹、腹泻等不良反应。此外，患者通常在治疗9-12个月后出现获得性耐药，其中T790M突变是主要耐药机制。第三代EGFR TKI奥希替尼能有效抑制T790M突变，并在FLAURA试验中展现出优于前两代TKIs的疗效。然而，奥希替尼在L858R突变患者中的疗效欠佳，且部分患者因不良反应而停药。因此，开发新型、更安全有效的EGFR TKI显得尤为迫切。TY-9591作为一种氘代奥希替尼衍生物，旨在通过氘代技术减少活性代谢物的产生，以降低不良反应并提升疗效。

　　本研究是一项多中心、开放标签的1期临床试验，旨在评估TY-9591在晚期EGFR突变NSCLC患者中的安全性、药代动力学和初步疗效。研究分为剂量递增和剂量扩展两个阶段。在剂量递增阶段，患者接受20 mg至200 mg的TY-9591每日一次治疗，以评估剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）。剂量扩展阶段则让患者接受80 mg、120 mg或160 mg的TY-9591治疗，进一步评估其安全性、药代动力学和疗效。主要终点为DLT的发生率，次要终点包括PFS、客观缓解率（ORR）和药代动力学参数。

　　研究共纳入了105例患者（剂量递增阶段19例，剂量扩展阶段86例）。在剂量递增阶段，未观察到DLT，MTD未达到，160 mg每日一次的剂量被推荐为后续临床研究的推荐剂量。治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为95.2%，其中30.5%为3级及以上TRAEs。最常见的TRAEs为白细胞减少（54.3%）、中性粒细胞减少（46.7%）和贫血（39.0%）。药代动力学分析显示，TY-9591的血浆半衰期超过50小时，且活性代谢物的暴露量显著低于奥希替尼。

　　在剂量扩展阶段，一线EGFR突变（外显子19缺失或L858R突变）NSCLC患者的中位PFS为21.5个月（95% CI: 17.3, 27.3），ORR为85.9%（95% CI: 76.2, 92.7%）。特别地，L858R突变患者的中位PFS为19.3个月（95% CI: 13.1, 23.5），ORR为86.1%（95% CI: 70.5, 95.3%）。

　　TY-9591在晚期EGFR突变NSCLC患者中展现出了良好的安全性和显著的疗效，尤其在L858R突变患者中表现突出。通过减少活性代谢物的生成，TY-9591可能降低了与野生型EGFR抑制相关的不良反应，同时保持了奥希替尼的疗效水平。

　　奥希替尼仿制药已在老挝上市，仿制药是一种治病的新选择，如需购买，可自行出国就医，　“海得康”作为一个专业的医疗咨询平台，为患者提供有关该药物的详细信息和个性化建议。海得康有着丰富的国际新药动态知识和经验，能够为国内患者提供全球已上市药品的专业咨询服务。如有需要，可以拨打服务热线400-001-9769或海得康官方微信15600654560来获取帮助。请注意，所有关于药物的使用和副作用的信息都应仅作为参考，并不应替代医生的专业建议。在决定使用或更改任何药物治疗方案之前，务必与医生进行充分的沟通和讨论。