西米普利单抗联合艾沙妥昔单抗治疗复发/难治性NK/T细胞淋巴瘤的疗效与安全性

　　外周自然杀伤（NK）/T细胞淋巴瘤（ENKTL）是一种罕见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤，与EB病毒感染密切相关，预后不良。对于复发或难治性ENKTL（R/R ENKTL）患者，现有治疗策略效果有限，预后极差。免疫检查点抑制剂（ICIs）因能激活T细胞介导的抗肿瘤反应，成为潜在的治疗选择。然而，单药ICIs的疗效仍不理想，需开发新的联合治疗策略。本研究旨在评估西米普利单抗（抗PD-1抗体）与艾沙妥昔单抗（抗CD38抗体）联合治疗在R/R ENKTL中的疗效和安全性。

　　本研究为II期、单臂临床试验，于2021年至2024年间在六个研究中心进行，共招募37名R/R ENKTL患者。入选标准包括病理学确诊、至少一种化疗方案后复发或难治、ECOG体能状态评分≥2分、年龄≥18岁、有可测量病灶及特定的生化指标要求。排除标准包括中枢神经系统受累和既往接受过异基因干细胞移植的患者。治疗方案为静脉注射西米普利单抗和艾沙妥昔单抗，西米普利单抗在第1和第15天给药，前六个周期剂量为250 mg，后续增至350 mg，每三周一次；艾沙妥昔单抗在第2和第16天给药，剂量为10 mg/kg，前六个周期后调整为每四周一次。治疗持续至患者撤回同意、出现不可接受的不良事件、疾病进展或研究者决定停止，最长治疗期限为两年。主要终点为完全缓解（CR）率，次要终点为总体缓解率（ORR）、总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和安全性。

　　研究结果

　　在37名患者中，CR率为51%（19/37），超过了预设的主要终点40%的目标。ORR为65%（24/37）。中位随访30.2个月后，中位PFS为9.5个月，而中位OS尚未达到。达到CR的患者接受了中位28个周期的治疗，响应者的中位响应持续时间为29.4个月。结构变异破坏PD-L1的3'-UTR和高PD-L1表达在响应者中被观察到。

　　安全性分析

　　大多数治疗相关的不良事件（AEs）为轻度至中度，无4级AEs报告。最常见的AE是输注相关反应，发生在15名患者（41%）中，特别是在诱导期的第一个或第二个治疗周期。这些反应可控，无患者因AE停药。诱导期有两名患者因3级不良事件延迟治疗，但均恢复后继续治疗。一名患者出现3级脓毒症休克后退出研究，另一名患者小肠穿孔后恢复治疗。一名CR状态的患者出现脑梗死，最终因疾病复发死亡。

　　本研究表明，西米普利单抗和艾沙妥昔单抗联合治疗在R/R ENKTL中显示出持久且可管理的抗肿瘤活性。CR率为51%，ORR为65%，中位响应持续时间为29.4个月。大多数治疗相关的不良事件为轻度至中度，无治疗相关死亡。结构变异破坏PD-L1的3'-UTR和高PD-L1表达与治疗响应相关。这些结果支持联合PD-1和CD38抑制作为一种有前景的治疗策略，特别是在R/R ENKTL患者中。

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