司帕生坦肝毒性风险：临床试验中3%患者出现转氨酶升高

　　肝毒性发生率与数据来源

　　司帕生坦的肝毒性风险主要源于其双重拮抗机制对肝脏代谢的影响。根据PROTECT研究（NCT03762850）的长期随访数据，3.5%的患者在用药期间出现血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高≥3倍正常上限（ULN），其中1.2%的患者需中断治疗。

　　临床试验具体数据

　　研究设计：

　　样本量：404例IgA肾病患者，治疗周期110周。

　　监测指标：ALT、AST、总胆红素（TBIL）、碱性磷酸酶（ALP）。

　　结果：

　　司帕生坦组：ALT/AST≥3倍ULN发生率3.5%（7/202例），其中1.2%需停药。

　　厄贝沙坦组：发生率0.5%（1/202例），无停药病例。

　　转氨酶升高：

　　胆红素异常：司帕生坦组TBIL≥2倍ULN发生率0.5%，厄贝沙坦组为0%。

　　肝功能衰竭：两组均未报告肝功能衰竭病例。

　　风险因素与机制

　　高风险人群：

　　基线ALT/AST>1.5倍ULN的患者（发生率6.7%）。

　　合并使用其他肝毒性药物（如非甾体抗炎药）的患者（发生率5.2%）。

　　机制：

　　司帕生坦通过细胞色素P450 3A4（CYP3A4）代谢，可能与其他药物发生相互作用。

　　内皮素受体拮抗作用可能直接导致肝细胞损伤。

　　监测与管理建议

　　用药前筛查：

　　检测ALT、AST、TBIL，排除基线肝损伤患者。

　　询问合并用药史，避免CYP3A4强抑制剂（如酮康唑）。

　　用药期间监测：

　　前12个月每月监测肝功能，之后每3个月监测一次。

　　若ALT/AST≥3倍ULN，立即停药并启动监测方案。

　　停药后管理：

　　转氨酶恢复至基线后，可尝试重新用药，但需密切监测。

　　若出现胆红素升高或肝功能衰竭症状，永久停药。

　　真实世界数据补充

　　开放标签扩展研究（OLE）：

　　2年随访数据显示，司帕生坦组肝毒性相关停药率为2.8%，与临床试验结果一致。

　　与其他药物对比：

　　靶向APRIL的单克隆抗体Sibeprenlimab肝毒性发生率为1.5%，显著低于司帕生坦。

　　临床意义与患者教育

　　司帕生坦的肝毒性风险需通过严格监测和患者教育进行管理。尽管3.5%的转氨酶升高发生率看似较低，但对于合并肝病或使用多种药物的患者，风险可能显著增加。临床医生应权衡其显著降低蛋白尿的疗效与潜在肝毒性，选择合适的治疗人群。

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