吡托布鲁替尼vs伊布替尼/泽布替尼：耐药后如何选择？

　　随着BTK抑制剂在血液肿瘤治疗中的广泛应用，耐药问题日益凸显。吡托布鲁替尼作为首款非共价BTK抑制剂，为伊布替尼或泽布替尼耐药患者提供了新选择。

　　作用机制对比

　　伊布替尼和泽布替尼属于共价BTK抑制剂，通过与Cys481残基不可逆结合抑制BTK活性。然而，长期使用可能导致Cys481突变，引发耐药。吡托布鲁替尼采用非共价结合方式，不依赖Cys481残基，因此可克服此类突变。此外，吡托布鲁替尼对BTK的亲和力更高，半衰期更长，能持续抑制BTK信号通路。

　　疗效与安全性

　　临床研究显示，吡托布鲁替尼对伊布替尼或泽布替尼耐药的患者具有显著疗效。在复发或难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中，吡托布鲁替尼的总缓解率达60%-70%，中位无进展生存期超过12个月。安全性方面，吡托布鲁替尼的房颤、出血及高血压发生率低于伊布替尼，但腹泻和疲劳更常见。

　　耐药后选择策略

　　对于伊布替尼或泽布替尼耐药患者，若检测到BTK Cys481突变，吡托布鲁替尼是首选。若无突变，可考虑联合治疗（如吡托布鲁替尼+维奈克拉）或参加新型BTK降解剂（如NX-2127）的临床试验。此外，患者需定期监测BTK突变状态，及时调整治疗方案。

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