替本福司Kimmtrak的CRS管理：如何应对发热、低血压等细胞因子释放综合征？

　　替本福司（Tebentafusp，商品名Kimmtrak）是全球首款TCR双特异性抗体药物，用于治疗HLA-A*02:01阳性的转移性葡萄膜黑色素瘤（mUM）。然而，其治疗过程中可能引发细胞因子释放综合征（CRS），表现为发热、低血压、缺氧等症状，需采取针对性管理策略。

　　CRS的发生机制与分级

　　CRS由T细胞激活后释放大量细胞因子（如IL-6、IFN-γ）引发，导致全身炎症反应。根据Lee 2019标准，CRS分级如下：

　　1级：发热（≥38℃），无低血压或缺氧；

　　2级：需静脉补液的低血压，或需氧疗的缺氧；

　　3级：需血管活性药物支持的低血压，或需高流量氧疗的缺氧；

　　4级：危及生命的器官衰竭。

　　临床数据与风险因素

　　IMCgp100-202试验显示，83%的替本福司治疗患者发生CRS，其中89%为1-2级，0.8%为3-4级。风险因素包括：

　　高肿瘤负荷：基线LDH>ULN患者CRS发生率更高；

　　快速免疫激活：T细胞与gp100-HLA复合物的高亲和力结合（亲和力增强100万倍）可能加剧细胞因子释放。

　　管理策略

　　预防性监测：

　　首次输液后监测16小时，后续每次输液后监测生命体征、氧合水平和实验室指标（如CRP、铁蛋白）。

　　基线评估：血常规、肝肾功能、凝血功能。

　　分级治疗：

　　1-2级CRS：暂停输液，给予对乙酰氨基酚退热，必要时补充液体。

　　3-4级CRS：暂停输液，使用托珠单抗（8mg/kg，最大800mg）阻断IL-6信号通路，或糖皮质激素（如甲基强的松龙1-2mg/kg/d）抑制全身炎症。

　　支持治疗：

　　低血压：静脉补液（晶体液）或血管活性药物（如去甲肾上腺素）；

　　缺氧：氧疗或机械通气；

　　肝毒性：监测ALT/AST，必要时暂停治疗。

　　长期随访：

　　CRS症状通常在1-2周内缓解，但需持续监测器官功能。

　　案例分析

　　一例62岁男性mUM患者，基线LDH 450 U/L（ULN 240 U/L），首次输液后6小时出现发热（39.2℃）、低血压（90/60 mmHg）。诊断为2级CRS，暂停输液并给予托珠单抗400mg静脉注射，24小时后症状缓解，继续治疗时降低剂量至50%并延长输液时间。

　　替本福司的CRS管理需结合分级标准、风险评估和多学科协作。通过预防性监测、分级治疗和支持治疗，可有效控制CRS，保障患者安全。

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