仑伐替尼联合PD-1抑制剂：肝癌一线治疗新标准？

　　近年来，仑伐替尼联合PD-1抑制剂在晚期肝细胞癌（HCC）一线治疗中展现出显著疗效，成为临床研究的热点。基于多项临床试验及真实世界研究数据，本文探讨该联合方案是否具备成为新治疗标准的潜力。

　　一、疗效数据：客观缓解率与生存期显著提升

　　KEYNOTE-524研究

　　一项Ⅰb期临床研究纳入67例晚期HCC患者，接受仑伐替尼（8/12 mg/d）联合帕博利珠单抗（200 mg/3周）治疗。结果显示，客观缓解率（ORR）达46%（mRECIST标准），中位无进展生存期（PFS）为9.3个月，中位总生存期（OS）为22个月。

　　89%的患者肿瘤缩小，且缩瘤效应持久，提示联合方案具有强效抗肿瘤活性。

　　真实世界研究

　　一项中国真实世界研究纳入114例不可切除HCC患者，接受仑伐替尼联合PD-1抑制剂（卡瑞利珠单抗、特瑞普利单抗等）及经肝动脉化疗栓塞术（TACE）治疗。结果显示，ORR为69.3%，疾病控制率（DCR）为80.7%，中位PFS为10.4个月，中位OS为18.0个月。

　　亚组分析显示，肿瘤数目<3、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）≤2.165及早期肿瘤反应（CR+PR）的患者预后更佳，中位OS可达25.1个月。

　　LEAP-002研究

　　一项全球Ⅲ期临床研究纳入约800例晚期HCC患者，随机分配至仑伐替尼联合帕博利珠单抗组或仑伐替尼单药组。结果显示，联合组中位OS为21.2个月，单药组为19.0个月，虽未达到统计学显著性，但联合组在亚洲亚组中表现出更优的生存获益（中位OS：26.3个月 vs. 22.4个月）。

　　二、机制协同：血管正常化与免疫激活

　　仑伐替尼的作用

　　仑伐替尼通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）等靶点，抑制肿瘤血管生成，同时促进肿瘤血管正常化，改善免疫细胞浸润。

　　PD-1抑制剂的作用

　　PD-1抑制剂通过阻断PD-1/PD-L1通路，激活T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。

　　协同效应

　　仑伐替尼诱导的血管正常化可增强PD-1抑制剂的疗效，而PD-1抑制剂激活的免疫细胞可分泌干扰素-γ（IFN-γ），进一步重塑肿瘤血管，形成正向循环。

　　三、安全性与耐受性

　　不良反应谱

　　联合治疗最常见的不良反应包括高血压（21.6%-47%）、甲状腺功能减退（39%）、食欲下降（81.08%）、疲劳（31.08%）及腹泻（20.27%）。

　　3-4级不良反应发生率为52.70%，主要包括高血压、天冬氨酸转氨酶升高及免疫相关性肺炎。

　　管理策略

　　高血压需通过分级干预控制，3级高血压需暂停仑伐替尼并联合降压药物治疗。

　　免疫相关性不良反应需使用糖皮质激素治疗，严重者需永久停药。

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