耐药后怎么办？吉非替尼治疗失败后的后续方案推荐

　　吉非替尼耐药是EGFR-TKI治疗中的常见挑战，约50%-60%的患者在用药9-14个月后出现疾病进展。耐药机制复杂，包括EGFR T790M突变（占50%-60%）、MET扩增（占10%-20%）、HER2突变（占5%-10%）等。

　　方案一：第三代EGFR-TKI（奥希替尼）

　　对于检测到EGFR T790M突变的患者，奥希替尼是首选方案。AURA3研究显示，奥希替尼二线治疗的中位无进展生存期（PFS）达10.1个月，显著优于化疗组的4.4个月（HR=0.30，P<0.001）。此外，奥希替尼穿透血脑屏障能力强，对脑转移患者疗效显著。

　　方案二：MET抑制剂（赛沃替尼）

　　对于MET扩增导致的耐药，赛沃替尼联合吉非替尼可显著改善疗效。TATTON研究显示，赛沃替尼（600 mg/日）联合吉非替尼（250 mg/日）治疗MET扩增患者的客观缓解率（ORR）达47%，中位PFS为5.5个月。

　　方案三：化疗或免疫治疗

　　对于无明确耐药靶点的患者，化疗仍是基础方案。IMPRESS研究显示，吉非替尼联合顺铂+培美曲塞化疗的中位PFS为5.4个月，与单药化疗组无显著差异（5.4个月 vs. 5.3个月，P=0.34），但总生存期（OS）有延长趋势（24.3个月 vs. 24.0个月，P=0.31）。此外，PD-L1高表达（TPS≥50%）患者可从免疫治疗中获益，KEYNOTE-024研究显示，帕博利珠单抗单药治疗的中位PFS达10.3个月，显著优于化疗组的6.0个月（HR=0.50，P<0.001）。

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