拉罗替尼Larotrectinib长期应答后的挑战：TRK耐药突变的发生与对策

　　拉罗替尼虽能显著延长NTRK融合癌患者的生存期，但长期使用后，TRK激酶结构域突变导致的耐药问题逐渐凸显。如何应对耐药突变，成为维持疗效的核心挑战。

　　耐药突变的类型与机制

　　拉罗替尼耐药主要源于两类突变：

　　靶点突变：如NTRK1的G595R、NTRK3的G623R突变，通过改变药物结合位点降低敏感性；

　　旁路激活：MET扩增或RAS/MAPK通路过度激活，绕过TRK信号依赖。

　　研究显示，约30%的耐药患者存在靶点突变，而旁路激活占比达45%。

　　耐药后的临床评估

　　患者出现病情进展时，需通过多模态检测明确耐药机制：

　　液体活检：检测循环肿瘤DNA（ctDNA）中的NTRK突变丰度；

　　组织活检：对脑转移或骨转移患者，获取病灶组织进行全外显子测序；

　　影像学评估：结合MRI或PET-CT判断肿瘤代谢活性变化。

　　应对耐药的创新策略

　　第二代TRK抑制剂：如LOXO-195（Selitrectinib），可特异性抑制G595R等耐药突变，单药客观缓解率（ORR）达45%；

　　联合靶向治疗：对MET扩增患者，拉罗替尼联合克唑替尼可使无进展生存期（PFS）延长至8.2个月；

　　免疫治疗再挑战：PD-L1高表达患者耐药后使用帕博利珠单抗，部分病例实现肿瘤退缩；

　　局部治疗干预：对寡转移患者，联合立体定向放疗（SBRT）控制病灶，延缓全身进展。

　　动态监测与个体化决策

　　耐药管理需建立“监测-评估-干预”闭环：

　　每8周评估肿瘤标志物（如CEA、CA125）及症状变化；

　　根据突变类型选择方案：靶点突变优先换用二代抑制剂，旁路激活尝试联合治疗；

　　关注患者耐受性，避免过度治疗导致生活质量下降。

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