卡马替尼耐药后怎么办？MET抑制剂耐药机制深度解析

　　耐药后的治疗选择：从机制到方案

　　当MET抑制剂卡马替尼出现耐药时，患者需通过动态监测明确耐药机制，再制定个体化治疗方案。临床中，耐药分为MET依赖型与非MET依赖型两类，针对不同机制需采取不同策略。

　　MET依赖型耐药通常由MET基因二次突变或扩增引发。例如，MET激酶域突变（如D1228N/H、Y1230C/H）会改变药物结合位点构象，导致卡马替尼失效。此时，可换用II型MET抑制剂福瑞替尼，其体外实验显示对D1228X/Y1230X突变的抑制效果显著优于卡马替尼。

　　非MET依赖型耐药则涉及旁路激活或表型转化。例如，EGFR/HER2扩增或KRAS突变会绕过MET信号通路驱动肿瘤生长，此时需联合EGFR抑制剂或针对新靶点的药物。若肿瘤转化为小细胞肺癌，需调整化疗方案。

　　耐药机制：从基因突变到表型转化

　　卡马替尼耐药的核心机制包括原发性耐药与继发性耐药。原发性耐药多由肿瘤异质性导致，例如METex14突变与EGFR/KRAS共存，或MET扩增水平不足（GCN<5），这类患者对卡马替尼初始响应率较低。继发性耐药则更复杂，约1/3患者因MET激酶域突变（如D1228N）或扩增导致药物失效，其余患者则因旁路激活（如EGFR扩增）或表型转化（如小细胞肺癌转化）产生耐药。

　　临床中，液体活检通过ctDNA监测MET二次突变及旁路基因变异，可早期识别耐药进展。例如，MET D1228N突变会导致卡马替尼血药浓度不足，而MET-PET示踪剂可量化肿瘤代谢活性，辅助判断耐药时机。多学科讨论（MDT）对寡进展患者尤为重要，局部治疗（如立体定向放疗）联合系统治疗可延长生存获益。

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