伊布替尼联合利妥昔单抗治疗华氏巨球蛋白血症：疗效翻倍还是风险叠加？

　　华氏巨球蛋白血症（WM）是一种少见的惰性成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤，以血清单克隆IgM异常增多、骨髓中浆细胞样淋巴细胞浸润为主要特征。其发病率约占血液肿瘤的1% - 2%，临床上易被忽视。MYD88和CXCR4基因突变是WM最常见的分子遗传学改变，约90%以上的WM患者MYD88编码蛋白发生一个氨基酸改变（L265P），造成下游BTK信号通路激活，促进肿瘤细胞生长。

　　在WM的治疗中，利妥昔单抗和伊布替尼都发挥着重要作用。利妥昔单抗是一种CD20靶向药，能够特异性地结合B细胞表面的CD20抗原，通过多种机制清除B细胞，从而达到治疗目的。伊布替尼作为BTK抑制剂，能够抑制BTK的活性，阻断B细胞受体信号通路，抑制肿瘤细胞的增殖和存活。

　　那么，伊布替尼联合利妥昔单抗治疗WM，是疗效翻倍还是风险叠加呢？从多项临床研究结果来看，联合治疗带来了显著的疗效提升。

　　在iNNOVATE研究中，共纳入了150例WM患者，将其随机分配到伊布替尼（420 mg，每天一次） - 利妥昔单抗组或安慰剂 - 利妥昔单抗组。结果显示，伊布替尼 - 利妥昔单抗组患者中位无进展生存期（PFS）显著长于安慰剂 - 利妥昔单抗组患者（中位未达到 vs. 中位20个月），说明伊布替尼联合利妥昔单抗可提高WM患者的生存获益，将疾病进展或死亡的风险降低75%。无论WM患者之前是否接受过治疗，伊布替尼 - 利妥昔单抗组患者PFS均明显延长。

　　在次要终点方面，伊布替尼 - 利妥昔单抗组的客观缓解率、主要缓解率均显著高于安慰剂 - 利妥昔单抗组。伊布替尼 - 利妥昔单抗组患者的中位至下一次治疗时间（TTNT）也更长，在54个月的观察终点时，后续仍需接受治疗的患者明显更少。在血红蛋白（HGB）改善方面，接受伊布替尼 - 利妥昔单抗治疗的患者的HGB持续改善比例更高。

　　在安全性方面，联合治疗也是可控的。安慰剂 - 利妥昔单抗组的75名患者中有10名因副作用停止治疗（70%为输注相关反应导致），相比之下，接受伊布替尼 - 利妥昔单抗治疗的患者中没有人因输注相关反应而结束治疗。两组的副反应主要在第一年内出现，随着时间的推移，≥3级不良事件的发生率普遍下降。

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