索托拉西布 Sotorasib 在KRAS G12C突变肿瘤治疗中的突破性进展

　　KRAS G12C突变作为非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）和胰腺癌的驱动突变，长期缺乏有效靶向药物。索托拉西布（Sotorasib）作为全球首款KRAS G12C抑制剂，通过共价结合突变蛋白的半胱氨酸残基，将其锁定在非活性状态，精准阻断肿瘤生长信号。其临床应用已覆盖多种实体瘤，并持续拓展联合治疗策略。

　　非小细胞肺癌：改写治疗格局

　　在关键II期CodeBreaK 100研究中，索托拉西布单药治疗既往接受过化疗或免疫治疗的KRAS G12C突变晚期NSCLC患者，客观缓解率（ORR）达37.1%，中位无进展生存期（mPFS）为6.8个月，中位总生存期（mOS）为12.5个月。2年随访数据显示，患者OS率仍保持33%，部分患者实现长期缓解。2025年III期CodeBreaK 200研究进一步证实，索托拉西布对比多西他赛化疗，中位PFS延长1.1个月（5.6个月 vs 4.5个月），1年PFS率翻倍（24.8% vs 10.1%），且患者报告结局（如咳嗽、呼吸困难）显著改善。

　　结直肠癌：联合治疗开辟新路径

　　针对KRAS G12C突变转移性CRC，索托拉西布单药治疗ORR仅为7%，但与抗EGFR抗体帕尼单抗联合后，III期CodeBreaK 300研究显示，960 mg索托拉西布联合帕尼单抗组的ORR提升至30.2%，中位PFS达5.7个月，疾病控制率（DCR）高达80%。2025年FDA批准该联合方案用于化疗耐药的KRAS G12C突变mCRC患者。此外，索托拉西布与FOLFIRI化疗的三联疗法在II期研究中展现出持久抗肿瘤活性，中位PFS达7.2个月，为一线治疗提供了新选择。

　　胰腺癌与其他实体瘤：探索中的潜力

　　在胰腺癌领域，索托拉西布单药治疗KRAS G12C突变患者的ORR为21%，中位OS为6.9个月，DCR达84%。对于其他实体瘤（如食管癌、肝癌），II期研究正在评估其疗效。例如，索托拉西布联合卡铂/培美曲塞治疗NSCLC的II期SCARLET研究显示，ORR高达88.9%，中位OS延长至20.6个月，为一线治疗带来希望。

　　耐药机制与联合策略优化

　　尽管索托拉西布疗效显著，但部分患者仍会出现耐药，主要机制包括KRAS二次突变（如Y96D）、旁路信号激活（如MET扩增）及表型转换。为克服耐药，研究者探索了多种联合方案：与MEK抑制剂曲美替尼联用可抑制下游信号通路，DCR达78%；与SHP2抑制剂TNO155联合的DCR达78%；联合PD-1抑制剂帕博利珠单抗在Ib期试验中显示OS延长至15.7个月，尤其对STK11缺失或高肿瘤突变负荷（TMB）患者疗效显著。

　　安全性与可及性挑战

　　索托拉西布的不良反应以轻中度为主，常见腹泻（31%）、恶心（20%）和肝酶升高（18%），3级以上严重不良事件发生率低于20%，停药率不足5%。通过剂量调整（如从960 mg减至720 mg）和定期监测肝功能，多数副作用可有效控制。然而，其全球价格差异显著，美国月治疗费用约1.5-2万美元，而孟加拉、老挝等国的仿制药价格低至300-700美元。随着仿制药上市和医保谈判推进，预计未来价格将逐步下降，但在中国大陆尚未正式获批，患者可及性仍需改善。

　　索托拉西布的诞生终结了KRAS“不可成药”的历史，其精准靶向与联合治疗策略正为KRAS突变癌症患者带来实质性生存获益。未来，随着技术进步和研究深入，更多突破性疗法有望进一步改写治疗格局。

　　索托拉西布已在全球多个国家上市，可通过香港直邮获取，相关信息可咨询海得康了解。“海得康”发掘国际新药动态，为国内患者提供全球已上市药品的咨询服务，更多海外原研药/仿制药等信息，可咨询海得康了解。电话：400-001-9769，海得康官网微信：15600654560。

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