关注匹妥布替尼Pirtobrutinib的出血与感染风险：正确用法与剂量调整指南

　　匹妥布替尼（Pirtobrutinib）作为非共价BTK抑制剂，虽在疗效和安全性上显著优于传统共价抑制剂，但其治疗过程中仍需关注出血和感染风险。本文结合临床试验数据与权威指南，从风险特征、监测策略、剂量调整及联合用药管理四个方面，为临床实践提供实用指导。

　　出血风险：发生率与严重程度双低，但仍需警惕

　　风险特征：BRUIN研究中，匹妥布替尼治疗患者的所有级别出血发生率为19%，3级及以上出血发生率为2.2%，主要包括鼻出血（5%）、瘀斑（4%）和血尿（3%）。与共价BTK抑制剂（如伊布替尼的25%出血率）相比，其风险显著降低，但仍需关注以下高危因素：

　　既往出血史（如消化道溃疡、脑出血）；

　　合并使用抗凝药（如华法林、低分子肝素）或抗血小板药（如阿司匹林、氯吡格雷）；

　　血小板计数<50×10⁹/L；

　　血压控制不佳（收缩压>160 mmHg或舒张压>100 mmHg）。

　　监测与管理：

　　基线评估：治疗前需完善凝血功能、血小板计数和出血史评估，合并用药患者需调整抗凝方案（如换用直接口服抗凝药DOACs）。

　　治疗中监测：每4周检测血小板计数和凝血酶原时间（PT）/活化部分凝血活酶时间（APTT），出现鼻出血或牙龈出血时增加监测频率。

　　患者教育：指导患者避免剧烈运动、使用软毛牙刷，出现头痛、视力模糊或黑便时立即就医。

　　感染风险：严重感染需预防，免疫重建是关键

　　风险特征：BRUIN研究中，32%患者发生严重感染（3级及以上），以肺炎（15%）、COVID-19（8%）和尿路感染（5%）为主。感染风险与以下因素相关：

　　既往多次治疗导致免疫功能抑制；

　　合并使用糖皮质激素或免疫抑制剂；

　　中性粒细胞绝对计数（ANC）<0.5×10⁹/L持续≥7天。

　　监测与管理：

　　预防性治疗：治疗前接种肺炎球菌疫苗和流感疫苗，高风险患者（如ANC<1×10⁹/L）可预防性使用复方新诺明或氟康唑。

　　治疗中监测：每4周检测血常规和C反应蛋白（CRP），出现发热（体温>38.5℃）或咳嗽时立即行胸部CT和血培养。

　　剂量调整：发生3级及以上感染时暂停用药，待感染控制后以100 mg/d重启；若反复感染，需评估是否合并其他免疫缺陷（如低丙种球蛋白血症）。

　　剂量调整：个体化方案平衡疗效与安全性

　　推荐剂量：匹妥布替尼的起始剂量为200 mg口服，每日一次，空腹或餐后均可，持续用药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

　　剂量调整原则：

　　3级及以上非血液学毒性（如腹泻、疲劳）：首次出现时暂停用药，恢复后以100 mg/d重启；第二次出现时减量至50 mg/d；第三次出现时停药。

　　血液学毒性：

　　ANC<0.5×10⁹/L持续≥7天：暂停用药，恢复后以100 mg/d重启；

　　血小板计数<25×10⁹/L：暂停用药，恢复后以100 mg/d重启；

　　血红蛋白<8 g/dL：输血支持，无需调整剂量。

　　合并强效CYP3A抑制剂（如酮康唑、克拉霉素）：避免合用；必须使用时，剂量减至100 mg/d；若当前剂量为50 mg/d，则暂停用药。

　　合并强效CYP3A诱导剂（如利福平、苯妥英）：避免合用；必须使用时，剂量增至300 mg/d（若当前剂量为200 mg/d）或增加50 mg/d（若当前剂量为50/100 mg/d）。

　　联合用药管理：优化方案降低风险

　　与维奈克拉联合：匹妥布替尼+维奈克拉（PV）方案在复发/难治性CLL中ORR达93.3%，12个月PFS率92.9%，但需警惕肿瘤溶解综合征（TLS）和中性粒细胞减少。管理要点包括：

　　维奈克拉起始剂量为20 mg/d，每周递增至目标剂量400 mg/d，同时口服碳酸氢钠和别嘌醇预防TLS；

　　每2周检测血常规和尿酸，ANC<0.5×10⁹/L时暂停维奈克拉，匹妥布替尼继续使用；

　　发生TLS时立即住院，给予水化、拉布立酶和血液透析。

　　与抗CD20单抗联合：三药方案（匹妥布替尼+维奈克拉+奥妥珠单抗）在初治患者中骨髓MRD阴性率达98%，但感染风险增加至45%。管理要点包括：

　　奥妥珠单抗输注前给予糖皮质激素、抗组胺药和退热药预防输液反应；

　　输注后每2周检测血常规和CRP，发生3级及以上感染时暂停所有药物，待感染控制后重启。

　　匹妥布替尼通过非共价结合机制显著降低了出血和感染风险，但其治疗仍需严格遵循剂量调整原则和监测策略。临床实践中，应结合患者基线风险、合并用药和疗效反应，制定个体化方案，以实现疗效最大化与毒性最小化的平衡。随着真实世界数据的积累，匹妥布替尼的安全性管理将进一步完善，为B细胞恶性肿瘤患者提供更安全的治疗选择。

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