索托拉西布Sotorasib治疗KRAS G12C突变肺癌的真实世界疗效与肝毒性管理

　　索托拉西布（Sotorasib）作为全球首个获批的KRAS G12C突变抑制剂，自2021年5月获美国FDA加速批准用于非小细胞肺癌（NSCLC）治疗以来，其真实世界疗效与安全性备受关注。KRAS G12C突变在NSCLC中占比约13%，且与化疗和免疫治疗耐药密切相关，索托拉西布的出现为这部分患者提供了新的治疗选择。

　　真实世界疗效：数据驱动的生存获益

　　在真实世界研究中，索托拉西布展现了显著的抗肿瘤活性。意大利的EAP研究纳入196名晚期NSCLC患者，中位年龄69岁，其中45%和32%的患者分别接受二线和三线治疗。结果显示，总体缓解率为26%，中位缓解持续时间为5.7个月，中位无进展生存期（PFS）为5.8个月，中位总生存期（OS）为8.2个月。这一数据与临床试验结果基本一致，验证了索托拉西布在真实世界中的有效性。

　　德国的多中心研究进一步支持了索托拉西布的疗效。该研究分析了173名接受索托拉西布治疗的患者，中位治疗线数为2线。结果显示，客观缓解率为38.7%，中位总生存期为9.8个月，1年死亡率为48.5%。值得注意的是，PD-L1表达阳性（TPS≥1%）和同时发生KEAP1突变的患者对索托拉西布的反应较低，KEAP1突变患者的1年实际疾病进展风险较高。这一发现提示，生物标志物可能有助于筛选更可能从索托拉西布治疗中获益的患者。

　　在联合治疗方面，索托拉西布也展现了潜力。2022年世界肺癌大会（WCLC）公布的CodeBreaK 100/101研究显示，索托拉西布联合免疫检查点抑制剂（如阿替利珠单抗或帕博利珠单抗）在免疫疗法预处理和初治环境中均产生了持久缓解，中位缓解持续时间达到17.9个月，肿瘤控制率为83%。这一结果为解决NSCLC患者的治疗耐药提供了新的临床前景。

　　肝毒性管理：风险分层与动态监测

　　尽管索托拉西布在疗效上表现突出，但其肝毒性风险仍需高度关注。肝酶升高是索托拉西布治疗中最常见的不良反应之一，表现为谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）水平升高，约10%-20%的患者会出现此类反应。在CodeBreaK 100/101研究中，索托拉西布与肝毒性事件的高发生率相关，尤其是与帕博利珠单抗联合使用时，≥3级肝毒性的发生率高达67%。

　　为降低肝毒性风险，临床需建立严格的风险分层与动态监测体系。治疗前，患者应接受全面的肝功能评估，包括ALT、AST和总胆红素检测。治疗期间，前3个月每3周监测一次肝功能，之后每月监测一次，或根据临床需要调整监测频率。对于转氨酶和/或胆红素升高的患者，需增加监测频率，并考虑调整剂量或暂停治疗。

　　在剂量调整方面，若患者出现2级AST或ALT升高且伴随症状，或3-4级AST或ALT升高，应暂停用药直至指标恢复至1级及以下或基线水平。恢复治疗时，应采用下一较低剂量水平，首次剂量降低至480mg每日一次，第二次剂量降低至240mg每日一次。若AST或ALT升高超过正常上限3倍（3×ULN），且总胆红素升高超过正常上限2倍（2×ULN），且无其他明确诱因，应永久停用索托拉西布。

　　此外，患者教育也是肝毒性管理的重要环节。患者应被告知避免饮酒，因为酒精可能增加药物对肝脏的损伤风险。同时，患者应定期接受医生的随访，以确保药物的疗效和安全性。

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