达普司他Daprodustat作为口服HIF-PHI治疗慢性肾病贫血的疗效非劣效性研究与血栓栓塞风险

　　慢性肾脏病（CKD）引发的贫血是临床治疗的重点与难点，传统促红细胞生成素（ESA）类药物虽能改善贫血，但存在注射不便、心血管风险升高等局限性。达普司他（Daprodustat）作为全球首个获批的口服低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI），凭借其创新机制与临床数据，为肾性贫血治疗带来新选择。其疗效与血栓栓塞风险成为临床关注的焦点。

　　疗效非劣效性：多中心研究验证

　　达普司他的疗效非劣效性在多项大型临床试验中得到充分验证。ASCEND系列Ⅲ期研究是评估达普司他疗效与安全性的核心试验，其中ASCEND-D研究针对透析依赖的CKD贫血患者，纳入2964例患者，按1:1比例随机分配至达普司他组或ESA组（达依泊汀α或促红素α）。结果显示，达普司他组患者血红蛋白（Hb）水平从基线10.4 g/dL提升至第52周的10.7 g/dL，与ESA组的10.6 g/dL无显著差异（差异0.1 g/dL，95% CI 0.1-0.2），符合非劣效性标准。这一结果证实，达普司他在提升和维持透析患者血红蛋白水平方面，疗效不劣于传统ESA治疗。

　　对于非透析依赖的CKD贫血患者，ASCEND-ND研究纳入3872例患者，同样采用随机对照设计。达普司他组患者血红蛋白水平维持在目标范围内（10-11.5 g/dL），与ESA组（阿法达贝泊汀）的疗效相当。此外，ASCEND-NHQ研究通过测量SF-36活力评分发现，达普司他治疗显著改善了非透析患者的疲劳症状（疲劳评分下降3.2分，p<0.001），这与口服给药带来的生活便利性直接相关。

　　血栓栓塞风险：数据背后的平衡

　　尽管达普司他在疗效上表现出色，但其血栓栓塞风险仍需谨慎评估。临床试验数据显示，达普司他组血栓性事件（如深静脉血栓、肺栓塞、血管通路血栓等）发生率为9.8/100人年，略低于ESA组的11.7/100人年。然而，这一风险仍不容忽视，尤其是血红蛋白升高速度过快（如2周内涨幅>1 g/dL）或目标值过高（>11 g/dL）时，血栓风险显著增加。

　　ASCEND-D研究进一步分析发现，达普司他组患者中，血红蛋白超过11 g/dL时，血栓性事件风险较目标值在10-11 g/dL的患者增加1.8倍。因此，治疗过程中需严格监测血红蛋白水平，避免过快上升或超目标值。对于合并心力衰竭的患者，达普司他组的住院风险较ESA组增加（14.5% vs 11.3%），需密切监测体重、呼吸困难等症状，必要时调整剂量。

　　临床实践中的风险管理

　　基于上述数据，FDA在批准达普司他用于接受透析至少4个月的成人肾性贫血治疗时，明确标注了血栓栓塞风险警示。KDIGO（改善全球肾脏病预后组织）2024年更新版指南建议，达普司他的适用人群需满足以下条件：接受稳定透析治疗≥4个月；基线血红蛋白8.5-11.0 g/dL；无活动性恶性肿瘤、未控制的高血压或近期心血管事件史。治疗过程中需定期监测血红蛋白水平（每2周1次，稳定后每4周1次），避免血红蛋白上升过快或目标值过高，以降低血栓风险。

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