靶向JAK通路：托法替尼在免疫性疾病中的临床应用价值

　　JAK - STAT信号通路与免疫性疾病的关系

　　JAK - STAT信号通路是许多关键性细胞因子发挥作用的重要信号通路，与细胞的增殖、分化、凋亡及免疫调节等病理生理过程有着密切关系。该信号通路主要由酪氨酸激酶相关受体、JAK和STAT组成，其中JAK家族主要包括JAK1、JAK2、JAK3及Tyk2四个重要成员。多种细胞因子均可激活JAK - STAT信号转导通路，如干扰素（IFN）家族、共同γ链（γC）、糖蛋白130（gp130）家族等。这些细胞因子与靶细胞上相应受体结合后，可使JAK磷酸化，从而促使STAT磷酸化，激活JAK - STAT信号通路发挥调节转录的功能。在类风湿关节炎、银屑病、炎症性肠病、肾移植排斥反应及多发性硬化等多种疾病的发病过程中，JAK - STAT信号通路起到至关重要的作用，因此该通路已成为多种疾病特别是自身免疫性疾病的治疗靶目标。

　　托法替尼的作用机制

　　托法替尼是一种作用于JAK的新型小分子口服抑制药，它以细胞内JAK - STAT信号转导通路为靶点，通过抑制JAK磷酸化，从而阻止STAT磷酸化，使下游炎症细胞因子合成减少，进而抑制CD4 + T细胞增殖，阻断多种炎症细胞因子的合成和分泌，达到抗炎、调节免疫的作用。托法替尼可阻断与JAK3结合的共同γC链细胞因子（IL - 2、IL - 7、IL - 9、IL - 15和IL - 21等），同时还可阻断gp130家族（IL - 6和IL - 11）及Ⅱ型细胞因子受体家族（IFN - α/β、IFN - γ等）。由于该药对JAK2也有相对较弱的抑制作用，故亦可阻断βc家族（IL - 3、IL - 5、GM - CSF、EPO和IFN - γ）。由此可见，托法替尼能够通过阻断JAK1和JAK2来影响Th1细胞的分化及致病性Th17细胞的产生，还可能对B细胞及滤泡辅助性T细胞（Tfh细胞）的功能产生影响。此外，托法替尼还能通过调节体液免疫发挥作用，它可以有效抑制抗原特异性抗体反应，进而影响生发中心形成、抑制B细胞和T细胞分化增殖及Ig类别转换，并在一定程度降低血清总IgG水平，从而抑制体液免疫反应。

　　托法替尼在免疫性疾病中的临床应用

　　类风湿关节炎（RA）

　　类风湿关节炎是一种以滑膜组织炎性增生关节软骨进行性破坏为主要特征的慢性炎症性自身免疫性疾病。研究表明，JAK - STAT信号通路在RA患者的滑膜组织中高表达，对RA的发病起到重要作用。托法替尼通过抑制JAK - STAT信号通路，阻断IL - 2、IL - 6、IL - 7、IL - 17、IL - 21、IFN - γ等多种细胞因子的合成和分泌，从而抑制CD4 + T细胞增殖和其他炎症细胞的募集，缓解了RA患者滑膜的炎症和关节破坏，改善了RA患者的临床症状。

　　银屑病关节炎（PsA）

　　银屑病是一种多基因遗传背景下免疫失衡介导的慢性炎症性疾病，银屑病关节炎是银屑病的一种特殊类型，以T细胞、树突状细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞、中性粒细胞等炎症细胞浸润为特点。研究表明，致炎因子IL - 15在银屑病皮肤病损部位高表达，并能诱导抗凋亡角质细胞产生。作为JAK抑制药，托法替尼能够通过阻断JAK - STAT信号转导通路，进一步抑制包括IL - 15在内的多种细胞因子的产生，对银屑病病情的缓解起到重要作用。

　　炎症性肠病（IBD）

　　炎症性肠病是一组累及肠道的慢性非特异性炎症疾病，包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。其发病机制尚未完全明了，目前认为与遗传、环境、微生物感染及免疫等多项因素有关，其中，免疫学机制在IBD的发病中占有重要地位。多项研究结果显示，JAK1、JAK3及JAK - STAT信号转导通路在IBD的发生发展中起着重要作用。在一项为期8周的Ⅱ期临床试验中，给予中至重度UC患者托法替尼治疗，治疗组患者对药物的临床反应、临床缓解、肠黏膜修复情况均优于对照组，C - 反应蛋白（CRP）和粪便钙卫蛋白浓度较对照组明显降低。

　　为了降低托法替尼治疗的风险，需要采取一系列的风险管控策略。在人群筛选方面，应避免用于吸烟、肥胖、心血管病史患者；在剂量调整方面，高剂量（10mg BID）仅限UC诱导期，维持期降至5mg BID，中度肝功能不全（Child - Pugh B）减至5mg QD，血红蛋白<8 g/dL或中性粒细胞<1.0×10^9/L时暂停给药；在监测框架方面，每3个月评估血脂、肝肾功能，每年筛查恶性肿瘤。同时，患者在使用托法替尼期间，应严格遵循医嘱，定期复查，及时向医生反馈任何不适或异常反应，以便医生及时调整治疗方案。

　　托法替尼在全球多个国家已上市，海外原研药/仿制药等信息，可咨询海得康了解。海得康有着丰富的国际新药动态知识和经验，能够为国内患者提供全球已上市药品的专业咨询服务。如有需要，可以拨打服务热线400-001-9769或海得康官方微信15600654560来获取帮助。

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