奥拉帕利：PARP抑制剂靶向治疗的作用机制、适应症、用法用量

　　奥拉帕利（Olaparib）是全球首个获批的PARP抑制剂，通过“合成致死”机制精准杀伤同源重组修复缺陷（HRD）肿瘤细胞，已获批用于卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌等多种实体瘤。

　　作用机制方面，PARP（聚腺苷二磷酸核糖聚合酶）是DNA单链断裂修复的关键酶，奥拉帕利可特异性结合PARP1/2的催化域，抑制其酶活性，阻断DNA单链断裂修复，导致DNA损伤累积。对于携带BRCA1/2突变或HRD的肿瘤细胞，因同源重组修复功能缺陷，无法修复DNA双链断裂，最终触发“合成致死”效应，诱导肿瘤细胞凋亡；而正常细胞因同源重组修复功能完整，可耐受PARP抑制，实现精准靶向杀伤。

　　适应症覆盖四大实体瘤，均有Ⅲ期临床研究支撑。一是卵巢癌，包括BRCA突变晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的一线维持治疗（SOLO-1研究，中位PFS未达到，降低70%进展风险）；铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗（SOLO-2研究，中位PFS19.1个月vs对照组5.5个月）；联合贝伐珠单抗用于HRD阳性晚期卵巢癌一线维持治疗（PAOLA-1研究，中位OS超6年）。二是乳腺癌，用于gBRCA突变、HER2阴性高危早期乳腺癌辅助治疗，及转移性乳腺癌治疗。三是胰腺癌，用于gBRCA突变转移性胰腺癌一线维持治疗（POLO研究，中位PFS7.4个月vs3.8个月）。四是前列腺癌，用于HRR突变转移性去势抵抗性前列腺癌治疗（PROfound研究，中位PFS7.4个月vs3.6个月）。

　　用法用量需严格遵循规范，成人常规剂量300mg（2片150mg），每日两次口服，间隔12小时，整片吞服，随餐或空腹均可，固定时间服药。治疗周期方面，卵巢癌一线维持治疗可持续至疾病进展、不可耐受毒性或完成2年治疗；铂敏感复发维持治疗可持续至疾病进展；其他适应症需根据疗效与耐受性由医生评估决定。

　　剂量调整需个体化，出现3级及以上不良反应时，先暂停用药，待缓解后减量至250mg/次，每日两次；若仍不耐受，进一步减量至200mg/次，每日两次。特殊人群中，中度肾功能损害患者剂量减至200mg/次，每日两次；重度肝肾功能损害患者禁用。

　　用药期间需定期监测血常规、肝肾功能，警惕贫血、中性粒细胞减少等血液学毒性，及恶心、疲劳等胃肠道反应。同时，避免与强效CYP3A抑制剂/诱导剂联用，育龄期患者需采取有效避孕措施，男性患者治疗期间及停药后3个月内禁止捐献精子。

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