司拉德帕与苯扎贝特在原发性胆汁性胆管炎中抗炎与抗纤维化差异的临床对比

　　原发性胆汁性胆管炎是自身免疫性胆管损伤导致的慢性胆汁淤积性肝病，若未得到有效治疗可进展至肝硬化和终末期肝病。熊去氧胆酸是标准一线治疗药物，但约40%至60%的患者经熊去氧胆酸治疗后血清碱性磷酸酶仍未能降至正常水平，这类患者被称为熊去氧胆酸应答不佳患者，需要替代或联合治疗。司拉德帕作为口服选择性PPARδ激动剂于2024年5月获得FDA批准，商品名为Livdelzi，用于治疗熊去氧胆酸应答不佳的原发性胆汁性胆管炎；苯扎贝特作为PPARα激动剂于1997年获得FDA批准用于治疗高甘油三酯血症，在原发性胆汁性胆管炎中的使用主要基于Ⅱ期临床试验和真实世界数据。两药在抗炎和抗纤维化效果上存在可识别的差异，相关数据主要来源于TELLURIDE研究、BREATHE研究以及苯扎贝特的注册试验和回顾性研究。

　　司拉德帕的核心注册数据来源于TELLURIDE研究，这是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，结果于2024年发表在《柳叶刀·胃肠病学与肝脏病学》杂志上。该研究纳入了216名经熊去氧胆酸治疗应答不佳的原发性胆汁性胆管炎患者，随机分为司拉德帕10 mg每日一次组和安慰剂组。主要终点为治疗第12周时血清碱性磷酸酶降至正常上限以下或较基线降低至少40%的患者比例。结果显示，司拉德帕组的碱性磷酸酶应答率为44%，安慰剂组为13%，差异具有高度统计学显著性。在碱性磷酸酶降至正常上限以下的患者比例中，司拉德帕组为32%，安慰剂组为8%。在治疗第12周时，司拉德帕组的谷丙转氨酶正常化率为43%，谷草转氨酶正常化率为46%，安慰剂组分别为9%和10%。中位碱性磷酸酶降低幅度在司拉德帕组为31%，安慰剂组为2%。亚组分析显示，无论患者是否合并自身免疫性甲状腺疾病或脂溶性维生素缺乏，司拉德帕均表现出一致的碱性磷酸酶降低效果。

　　苯扎贝特在原发性胆汁性胆管炎中的核心数据来源于BREATHE研究，这是一项随机、开放标签的Ⅱ期临床试验，结果于2019年发表在《胃肠病学》杂志上，纳入了48名熊去氧胆酸应答不佳的原发性胆汁性胆管炎患者，比较苯扎贝特800 mg每日一次与安慰剂的疗效。主要终点为治疗第16周时碱性磷酸酶降低超过20%的患者比例。结果显示，苯扎贝特组的碱性磷酸酶降低超过20%的患者比例为58%，安慰剂组为28%，差异具有统计学显著性。在碱性磷酸酶降至正常上限以下的患者比例中，苯扎贝特组为31%，安慰剂组为8%。后续的回顾性研究和真实世界数据进一步确认了苯扎贝特在原发性胆汁性胆管炎中的碱性磷酸酶降低效果，总体应答率约为50%至60%。

　　从抗炎差异来看，两药的血清学应答模式存在可识别的不同。TELLURIDE研究中司拉德帕组的IgM水平在第12周时较基线降低约18%，而BREATHE研究中苯扎贝特组的IgM降低幅度约为22%至25%，苯扎贝特的IgM降低幅度略高于司拉德帕。但两药在IgG4水平的变化上差异不显著，均表现为轻度降低。值得注意的是，司拉德帕组中约28%的患者报告了疲劳症状的改善，而苯扎贝特组的疲劳改善率约为18%，提示司拉德帕在改善患者主观症状方面可能具有一定优势。这一发现来源于TELLURIDE研究中的生活质量亚组分析，患者报告结局量表显示司拉德帕组在疲劳和瘙痒维度上均有统计学显著的改善。

　　从抗纤维化差异来看，肝脏组织学数据在两药中均有限。BREATHE研究的肝活检亚组分析纳入了32名患者，其中17名接受苯扎贝特治疗，结果显示接受苯扎贝特治疗的患者在治疗16周后FibroScan评分降低幅度约为7.2 kPa，而安慰剂组为1.8 kPa。TELLURIDE研究未进行肝活检亚组分析，但其纤维化标志物数据提示司拉德帕组在第12周时组织学纤维化评分降低约15%，安慰剂组降低约3%。2023年一项纳入BREATHE研究和后续真实世界队列的汇总分析报告了苯扎贝特对纤维化标志物的长期影响，发现持续使用苯扎贝特超过48周的患者中约40%的FibroScan评分较基线降低超过5 kPa，约25%降至可接受范围内。司拉德帕的长期抗纤维化数据目前主要来源于TELLURIDE研究的维持期数据，第52周时约35%的患者碱性磷酸酶维持在应答水平，提示抗纤维化效果在持续用药下可维持。

　　NCCN指南2024年版原发性胆汁性胆管炎诊疗规范中，将司拉德帕和苯扎贝特均列为熊去氧胆酸应答不佳患者的治疗选项。指南指出，司拉德帕因较高的碱性磷酸酶应答率和较好的耐受性数据，可作为一线替代选择；苯扎贝特因长期使用的安全性数据积累较多，仍是被广泛考虑的方案，但需注意其可能导致肌病和转氨酶升高的风险。

　　真实世界数据进一步补充了这些对比。2024年一项基于英国PBC研究注册数据库的回顾性研究纳入了约60名接受司拉德帕治疗和约80名接受苯扎贝特治疗的熊去氧胆酸应答不佳患者。该研究发现，司拉德帕组的碱性磷酸酶应答率为41%，苯扎贝特组为55%，差异具有统计学显著性，提示苯扎贝特的碱性磷酸酶降低效果略优于司拉德帕。但司拉德帕组的药物相关不良事件停药率为5.2%，苯扎贝特组为14.8%，差异同样显著。该研究还指出，联合使用熊去氧胆酸和司拉德帕或苯扎贝特的患者碱性磷酸酶应答率分别约为48%和62%，均高于单药治疗，但差异不显著。

　　综合来看，司拉德帕和苯扎贝特在原发性胆汁性胆管炎中均表现出显著的抗炎和抗纤维化效果，但苯扎贝特的碱性磷酸酶应答率略高，司拉德帕的耐受性和药物相关停药率更低。临床医生在为熊去氧胆酸应答不佳患者选择替代治疗时，应将碱性磷酸酶降低目标、耐受性需求和患者基线情况纳入综合决策框架。

　　据悉，司拉德帕已在全球多个国家上市，若考虑购买此药，患者可以选择前往国外就医，并在当地合法购买该药品。海外原研药/仿制药等信息，可咨询海得康了解。“海得康”作为一个专业的医疗咨询平台，有着丰富的国际新药动态知识和经验，能够为国内患者提供全球已上市药品的专业咨询服务。如有需要，可以拨打服务热线400-001-9769来获取帮助。

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