吡托布鲁替尼Pirtobrutinib，全球首款非共价BTK抑制剂，专为耐药淋巴瘤患者带来新治疗选择

　　吡托布鲁替尼英文通用名Pirtobrutinib，商品名Jaypirca，由礼来制药研发，信达生物获得中国大陆商业化权益，是全球第一款获批上市的非共价可逆型BTK（布鲁顿酪氨酸激酶）抑制剂，核心临床价值在于解决传统共价BTK抑制剂治疗后疾病进展、产生耐药突变的B细胞淋巴瘤治疗困境。

　　传统一代、二代BTK抑制剂属于共价不可逆结合药物，通过化学键永久结合BTK蛋白半胱氨酸位点发挥抑制作用，长期用药后患者极易产生C481S位点突变，该突变会破坏共价结合位点，导致原有BTK药物完全失效，复发/难治套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、滤泡性淋巴瘤患者后续治疗手段有限，化疗、双特异性抗体、CAR-T疗法存在适用限制、不良反应较重、可及性不足等问题，吡托布鲁替尼通过全新非共价可逆结合机制突破该耐药瓶颈，作用靶点结合模式与传统BTK抑制剂存在本质区别。

　　作用机制核心特点：不依赖半胱氨酸共价位点结合，依靠氢键、疏水作用力可逆性结合BTK蛋白活性区域，即便患者存在C481S经典耐药突变，仍可稳定抑制BTK激酶活性，持续阻断B细胞恶性增殖依赖的BTK-BCR信号通路，抑制肿瘤细胞存活、迁移，同时药物可逆结合特性降低靶点持续抑制带来的长期蓄积毒性，相比共价抑制剂，心血管、出血相关不良反应发生率更低。

　　药品获批标准给药剂量为200mg每日一次口服，不受进食影响，空腹、随餐均可服药，无需严格管控饮食。

　　2023年1月，美国FDA基于国际单臂BRUIN一期/二期研究加速批准吡托布鲁替尼首个适应症：既往接受至少两线全身治疗（包含一款共价BTK抑制剂）的成人复发难治套细胞淋巴瘤（MCL）。该研究入组120例既往BTK抑制剂治疗失败患者，每日200mg单药治疗，独立评审委员会评估客观缓解率ORR达到50%，完全缓解率13%，中位缓解持续时间8.3个月，近半数耐药患者实现肿瘤病灶缩小，部分高危多线治疗患者获得长期疾病控制，为无其他靶向方案的耐药MCL患者提供口服单药选择。

　　后续多项三期BRUIN临床研究拓展适应症，2024年10月，中国国家药品监督管理局正式批准吡托布鲁替尼在国内上市，首项获批适应症与FDA一致，用于共价BTK抑制剂经治复发难治套细胞淋巴瘤；2026年国内新增适应症获批，用于既往接受过至少一种包含BTK抑制剂系统治疗的成人慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL），审批依据BRUIN-CLL321二期随机对照研究，入组患者全部既往使用共价BTK抑制剂后进展，部分患者合并17p缺失、TP53突变等高风险预后特征，研究结果显示吡托布鲁替尼组中位无进展生存期14.0个月，标准对照组仅8.7个月，风险比HR=0.54，显著降低疾病进展风险，且因药物不良反应停药比例更低，在携带耐药突变、高危基因亚型人群中疗效稳定获益。

　　针对复发难治滤泡性淋巴瘤（FL）的BRUIN亚组研究同期公布数据，48例多线经治、既往BTK抑制剂耐药滤泡淋巴瘤患者接受单药吡托布鲁替尼，客观缓解率52.1%，中位缓解持续时间10.2个月，24个月总生存率75.1%，仅4.2%患者因不良事件终止治疗，安全性耐受度优于传统挽救化疗，该适应症目前处于全球各国补充申报阶段，临床已作为后线耐药滤泡淋巴瘤超指南推荐用药。

　　本品适用人群精准定位为共价BTK抑制剂治疗失败的各类B细胞恶性肿瘤患者，覆盖套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、滤泡性淋巴瘤三大临床高发惰性、侵袭性淋巴瘤，填补靶向耐药后的口服靶向治疗空白，改变过往耐药患者只能选择化疗或细胞治疗的治疗格局。对比细胞治疗，吡托布鲁替尼为居家口服制剂，给药便捷，无细胞输注相关细胞因子风暴、神经毒性风险；对比挽救化疗，血液毒性、消化道反应显著减轻，可长期持续给药维持肿瘤稳定。

　　临床试验汇总安全数据显示，最常见非血液学不良反应为乏力、肌肉骨骼疼痛、轻度腹泻、外周水肿、气短、轻微瘀斑；血液学不良反应以轻度中性粒细胞减少为主，重度三系抑制发生率远低于共价BTK抑制剂与化疗药物，多数不良反应为1至2级，对症干预后可缓解，无需永久停药。严重不良反应少见，仅少量患者出现肺部感染、房颤，整体安全窗口更宽，适合老年、合并基础慢性病的耐药淋巴瘤长期维持治疗。

　　从全球淋巴瘤诊疗发展维度，吡托布鲁替尼作为首款非共价BTK抑制剂，确立可逆型BTK靶点药物研发新方向，解决长期临床未被满足的耐药治疗需求，国内获批后，既往BTK靶向药失效的淋巴瘤患者无需仅依靠化疗，可选择口服靶向方案持续控制肿瘤，大幅提升后线治疗生存质量与长期生存获益，是复发耐药B细胞淋巴瘤治疗体系重要升级药物。

　　吡托布鲁替尼在全球多个国家已上市，海外原研药/仿制药等信息，可咨询海得康了解。海得康有着丰富的国际新药动态知识和经验，能够为国内患者提供全球已上市药品的专业咨询服务。如有需要，可以拨打服务热线400-001-9769来获取帮助。

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