达克替尼Dacomitinib是什么药？非小细胞肺癌靶向药的作用机制与适用人群

　　达克替尼，商品名多泽润，英文通用名Dacomitinib，由辉瑞研发，属于第二代不可逆泛EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，2018年获美国FDA批准，2019年在国内获批上市。

　　从药物分类来看，一代EGFR靶向药仅可逆抑制EGFR单靶点，而达克替尼可不可逆共价结合EGFR（HER1）、HER2、HER4三个激酶靶点，覆盖完整HER家族信号通路，结合牢固，对EGFR敏感突变肿瘤细胞的信号阻断作用持续时间更长，也是目前少数能够显著延长患者总生存期的二代EGFR-TKI。

　　本品核心作用机制：正常人体表皮生长因子受体激活后会启动RAS/RAF/MEK/ERK传导通路，调控细胞增殖、存活与侵袭；携带EGFR激活突变的肺癌细胞会持续自发激活该通路，造成肿瘤无限增殖、远处转移。达克替尼进入体内后，与EGFR激酶结构域半胱氨酸残基形成不可逆化学键，永久阻断受体磷酸化，彻底切断下游增殖信号；同时同步抑制HER2、HER4旁路激活，减少单一靶点抑制后旁路耐药发生概率。体外药理数据显示，针对19外显子缺失、21号L858R两大敏感突变，本品抑制活性显著优于吉非替尼、厄洛替尼等一代可逆抑制剂，且血脑屏障穿透效率更高，对颅内转移病灶具备稳定抑制效果。

　　获批适应症为单药一线治疗携带EGFR19号外显子缺失突变或21号外显子L858R置换突变的局部晚期、转移性非小细胞肺癌成人患者，该适用人群存在严格限定标准，不可随意扩大使用范围。

　　第一，基因检测硬性要求：用药前必须通过合规组织或液体活检证实存在上述两类敏感突变，EGFR野生型、T790M耐药突变、罕见点突变患者均不适用本品，无法获得治疗获益；第二，分期限制，仅用于局部晚期无法手术切除，或已经出现远处转移的晚期肺癌，早期可手术根治患者不作为术后辅助常规方案；第三，人群年龄限制，18周岁以下青少年、儿童无完整安全有效性数据，不推荐使用；孕期、哺乳期女性禁用，动物试验证实药物存在致畸风险。

　　支撑适应症审批的ARCHER1050多中心Ⅲ期试验共入组452例EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌患者，头对头对比达克替尼45mg每日一次与吉非替尼250mg每日一次标准方案。随访数据显示，达克替尼组中位无进展生存期14.7个月，对照组仅9.2个月；中位总生存期34.1个月，是全球首个单药总生存期突破3年的EGFR口服靶向药。其中亚裔亚组获益更加突出，中国患者中位总生存期可达37.7个月，21号L858R突变人群生存期提升幅度优于19外显子缺失人群。针对基线合并脑转移的受试者，本品颅内病灶客观控制率超过95%，可降低治疗期间新发脑转移风险，弥补一代靶向药颅内疗效不足的短板。

　　临床诊疗分层中，达克替尼优先推荐用于追求长期生存、合并脑转移、肿瘤负荷较高的EGFR敏感突变晚期肺癌初治患者；对于体弱、基础疾病多、耐受能力差的老年患者，临床可酌情下调起始剂量，降低皮肤、消化道不良反应风险。

　　本品仅可单药使用，暂无官方获批的联合化疗、免疫治疗适应症，不可自行搭配细胞毒性药物同步服用。

　　达克替尼在全球多个国家已上市，海外原研药/仿制药等信息，可咨询海得康了解。海得康有着丰富的国际新药动态知识和经验，能够为国内患者提供全球已上市药品的专业咨询服务。如有需要，可以拨打服务热线400-001-9769来获取帮助。

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