FDA已接受并授予优先审查新药申请（NDA），寻求批准avutometinib（VS-6766）联合defactinib（VS-6063）用于治疗至少接受过1次全身治疗且携带KRAS突变的复发性低级别浆液性卵巢癌成人患者。

　　根据《处方药使用者付费法》，NDA的目标行动日期为2025年6月30日。值得注意的是，FDA预计不会召开咨询委员会会议来讨论该申请。

　　2期RAMP 201试验（NCT04625270）的初步分析结果支持了NDA。在这项研究中，RAF/MEK和FAK抑制剂组合产生了持久的反应，并且在复发性KRAS突变低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）患者中通常具有良好的耐受性。

　　此外，该文件还参考了1期FRAME试验（NCT03875820）的数据，这是第一项针对复发性低级别浆液性卵巢癌联合疗法进行的研究。FRAME的研究结果还支持该疗法先前于2021年获得FDA针对该患者群体的突破性治疗指定。

　　此外，avutometinib单独使用或与defactinib联合使用于2024年被FDA授予孤儿药称号，用于治疗低级别浆液性卵巢癌患者。

　　RAMP 201试验概述和关键数据

　　RAMP 201是一项多中心、随机、开放标签试验，研究了avutometinib单独使用以及与defactinib联合使用对至少18岁经组织学证实的低级别浆液性卵巢癌或腹膜癌患者的疗效和安全性。患者在转移性环境中接受1种或多种全身治疗后需要经历疾病进展或复发；根据RECIST 1.1标准，患有可测量的疾病；ECOG表现状态为0或1；具有足够的器官功能；并从与先前治疗相关的毒性中恢复。

　　在该研究的A部分中，患者接受avutometinib作为单一疗法或与defactinib联合治疗，以确定扩展的最佳剂量。在B和C部分中，以最佳剂量给予avutometinib加defactinib，确定为每周两次3.2 mg avutometinib和每天两次200 mg defactinib。值得注意的是，D部分入组的患者使用了较低剂量的方案。

　　该研究的主要终点是根据RECIST 1.1标准确认的总体缓解率（ORR）。关键的次要终点包括研究者评估的ORR、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）和总生存期。

　　在2024年国际妇科癌症协会年会上提交的RAMP 201的更新数据显示，在中位随访时间约为12个月时，avutometinib加defactinib的确诊ORR为31%（95% CI，23%-41%），对总体人群中患有可测量疾病的可评估患者进行盲法独立中央审查（n=109）。此外，中位DOR为3.1个月（此处原文中的95% CI，14.8-31.1显然不合理，应为如其他数据般的范围，但此处按原文保留，实际应修正），6个月DCR率为61%，中位PFS为12.9个月（95% CI，10.9-20.2）。

　　对于携带KRAS突变的患者（n=57），该组合的ORR为44%（95% CI，31%-58%）；对于KRAS野生型患者（n=52），该组合的ORR为17%（95% CI，8%-30%）。KRAS突变群体和KRAS野生型群体的中位DOR分别为31.1个月（此处95% CI，14.8-31.1同样不合理，但按原文保留）和9.2个月（95% CI，5.5-不可评估）。KRAS突变患者群体的6个月DCR率为70%，KRAS野生型群体为50%。KRAS突变人群的中位PFS为22个月（95% CI，11.1-36.6），KRAS野生型人群的中位PFS为12.8个月（95% CI，7.4-18.4）。

　　更新的安全数据显示，不良反应（AE）导致10%的患者停止治疗。没有报告新的安全信号。常见的治疗相关AE包括恶心（任何级别，67.0%；≥3级，2.6%）、腹泻（58.3%；7.8%）和血肌酸磷酸激酶水平升高（60.0%；24.3%）。

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