厄达替尼作为首款获批的FGFR抑制剂，在FGFR3变异尿路上皮癌治疗中展现出显著疗效，但耐药问题仍是临床挑战。近期，有团队在《Advanced Science》发表研究，揭示COPA基因通过调控m6A修饰介导厄达替尼耐药的新机制，为解决耐药问题提供潜在靶点。

　　FGFR3变异在转移性尿路上皮癌中占比约20%，厄达替尼通过抑制FGFR1-4活性，阻断异常信号通路，使患者中位总生存期（OS）延长至12.1个月，客观缓解率（ORR）达35.3%。然而，几乎所有患者最终会因原发性或获得性耐药导致疾病进展。

　　研究团队通过全基因组CRISPR筛选发现，COPA基因缺陷可显著增强膀胱癌细胞对厄达替尼的敏感性。机制研究表明，COPA敲除通过促进LRPPRC蛋白降解，以m6A依赖的方式降低ID3 mRNA稳定性，进而上调细胞周期抑制因子p16和p21的表达，抑制肿瘤细胞增殖。体外实验显示，COPA敲除细胞在厄达替尼处理下，细胞活力下降40%，集落形成能力减少65%。

　　在动物模型中，COPA基因敲除联合厄达替尼治疗可使肿瘤体积缩小70%，而单独使用厄达替尼仅缩小30%。此外，过表达ID3可部分逆转COPA敲除的增敏效应，进一步证实COPA/LRPPRC/ID3通路在耐药中的关键作用。

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