摘要

　　本综述详细阐述了 艾代拉里斯（GS - 1101，CAL - 101，Zydelig）作为首个美国食品药品监督管理局（FDA）批准的 PI3K 抑制剂，在慢性淋巴细胞白血病（CLL）治疗中的临床前和临床活性。文章深入探讨了其对 PI3Kδ 亚型的抑制作用机制，以及该机制如何阻断维持 B 细胞活力的细胞信号通路。同时，重点呈现了 艾代拉里斯 针对 CLL 的临床研究成果，为其在 CLL 治疗中的应用提供全面参考。

　　一、引言

　　慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种常见的血液系统恶性肿瘤，其特征为成熟 B 淋巴细胞在血液、骨髓和淋巴组织中异常积聚 。尽管近年来 CLL 的治疗取得了一定进展，但对于复发 / 难治性 CLL 患者，仍亟需更有效的治疗药物和方法。艾代拉里斯 作为一种口服生物可利用的磷酸肌醇 3 - 激酶（PI3K）δ 亚型小分子抑制剂，为 CLL 的治疗带来了新的希望。本综述将对 艾代拉里斯 的临床前和临床活性进行全面介绍，重点聚焦于其在 CLL 临床研究中的表现。

　　二、艾代拉里斯 的作用机制

　　2.1 PI3Kδ 的生物学特性

　　PI3K 是一类脂质激酶，在细胞生长、增殖、存活和代谢等多种生物学过程中发挥着关键作用 。PI3K 家族根据结构和功能可分为 Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ 类，其中 Ⅰ 类 PI3K 又进一步分为 IA 和 IB 两个亚类。PI3Kδ 属于 ⅠA 类 PI3K，由催化亚基 p110δ 和调节亚基组成 。与其他 PI3K 亚型相比，PI3Kδ 在造血细胞中具有选择性表达的特点，这使得它成为血液系统恶性肿瘤治疗的重要靶点 。

　　2.2 艾代拉里斯 对 PI3Kδ 的抑制作用

　　艾代拉里斯 能够特异性地结合 PI3Kδ 的催化亚基 p110δ，通过抑制其激酶活性，阻断 PI3K - AKT - mTOR 信号通路 。PI3K - AKT - mTOR 信号通路在 B 细胞的存活、增殖和抗凋亡过程中起着核心作用 。当 PI3Kδ 被抑制后，AKT 的磷酸化水平降低，进而导致下游 mTOR 及其相关蛋白的活性受到抑制，最终阻断了维持 B 细胞活力的多种细胞信号通路，诱导肿瘤细胞凋亡 。此外，艾代拉里斯 还可以调节肿瘤微环境，抑制肿瘤细胞与基质细胞之间的相互作用，以及减少细胞因子和趋化因子的产生，从而削弱肿瘤细胞的生存和增殖能力 。

　　三、艾代拉里斯 的临床前研究

　　3.1 体外研究

　　在体外实验中，艾代拉里斯 对多种 B 细胞白血病和淋巴瘤细胞系表现出显著的抑制活性 。研究表明，艾代拉里斯 能够有效抑制 CLL 细胞的增殖，诱导细胞周期停滞和凋亡 。通过对 CLL 细胞中 PI3K - AKT - mTOR 信号通路相关蛋白的检测发现，艾代拉里斯 处理后，AKT、mTOR 及其下游靶蛋白的磷酸化水平明显降低，进一步证实了其对该信号通路的抑制作用 。此外，艾代拉里斯 还能够增强化疗药物和其他靶向药物对 CLL 细胞的敏感性，为联合治疗提供了理论依据 。

　　3.2 体内研究

　　在动物模型中，艾代拉里斯 同样展现出良好的抗肿瘤活性 。将 CLL 细胞移植到免疫缺陷小鼠体内，给予 艾代拉里斯 治疗后，小鼠体内的肿瘤负荷明显降低，生存期显著延长 。进一步的研究发现，艾代拉里斯 不仅能够直接抑制肿瘤细胞的生长，还可以调节小鼠的免疫系统，增强免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用 。例如，艾代拉里斯 可以促进自然杀伤细胞（NK 细胞）和细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）的活性，提高它们对 CLL 细胞的识别和杀伤能力 。

　　四、艾代拉里斯 的临床研究

　　4.1 针对复发 / 难治性 CLL 的临床研究

　　多项临床研究评估了 艾代拉里斯 在复发 / 难治性 CLL 患者中的疗效和安全性 。一项关键的 Ⅲ 期临床试验（Study 1102）结果显示，与安慰剂联合利妥昔单抗相比，艾代拉里斯 联合利妥昔单抗治疗复发 / 难治性 CLL 患者，显著延长了患者的无进展生存期（PFS） 。在该研究中，艾代拉里斯 联合治疗组的中位 PFS 达到了 15.8 个月，而安慰剂联合利妥昔单抗组仅为 7.2 个月 。此外，艾代拉里斯 联合治疗组的客观缓解率（ORR）也明显高于对照组，分别为 81% 和 50% 。

　　另一项研究进一步探讨了 艾代拉里斯 单药治疗复发 / 难治性 CLL 的疗效 。结果表明，艾代拉里斯 单药治疗也能使部分患者获得缓解，ORR 约为 48%，且患者的症状得到明显改善，生活质量提高 。然而，临床研究也发现，艾代拉里斯 治疗过程中存在一定的不良反应，常见的包括腹泻、疲劳、肺炎和中性粒细胞减少等 。其中，部分患者出现的严重不良反应，如肺炎和肝功能异常，需要密切监测和及时处理 。

　　4.2 与其他药物联合治疗的研究

　　为了进一步提高疗效，研究人员开展了 艾代拉里斯 与其他药物联合治疗 CLL 的临床研究 。例如，艾代拉里斯 联合苯达莫司汀和利妥昔单抗治疗复发 / 难治性 CLL 患者，初步结果显示该联合方案具有较好的耐受性，且疗效显著优于苯达莫司汀和利妥昔单抗单药治疗 。此外，艾代拉里斯 与其他新型靶向药物，如布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂联合治疗 CLL 的研究也在进行中，有望为 CLL 患者提供更多有效的治疗选择 。

　　五、结论

　　艾代拉里斯 作为一种新型的 PI3Kδ 抑制剂，在慢性淋巴细胞白血病的治疗中展现出了良好的临床前和临床活性。其通过特异性抑制 PI3Kδ，阻断关键细胞信号通路，能够有效抑制 CLL 细胞的生长和存活。临床研究表明，艾代拉里斯 无论是单药治疗还是联合治疗，都能显著改善复发 / 难治性 CLL 患者的预后，延长患者的生存期。然而，其治疗过程中出现的不良反应也需要引起足够的重视，在临床应用中应密切监测患者的不良反应，及时调整治疗方案，以确保患者的安全和疗效。未来，还需要进一步开展研究，探索 艾代拉里斯 与其他药物联合治疗的最佳方案，以及寻找预测患者疗效和不良反应的生物标志物，为 CLL 患者提供更加精准、有效的个体化治疗。

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