摘要

　　本论文对评估 obinutuzumab 和 艾代拉里斯 联合治疗复发 / 难治性华氏巨球蛋白血症的 2 期研究进行 6 年更新。研究结果显示，该联合治疗在高危基因型谱人群中展现出一定疗效，中位无进展生存期（PFS）达 25.4 个月，达到主要终点，但 艾代拉里斯 的毒性仍是主要限制因素。中位随访 70.9 个月，中位总生存期（OS）未达到，5 年 OS 为 72.9%。研究确认 CXCR4 突变对 PFS 和 OS 无影响，而 TP53 突变患者 OS 较短。此外，依鲁替尼在该联合治疗进展后仍具有良好疗效。本研究首次揭示 TP53 突变对接受固定持续时间无化疗方案患者的影响，为华氏巨球蛋白血症治疗提供新依据。

　　一、引言

　　华氏巨球蛋白血症（Waldenstrom macroglobulinemia，WM）是一种罕见的惰性 B 细胞淋巴瘤，其特征是浆细胞样淋巴细胞在骨髓中浸润，并产生单克隆免疫球蛋白 M（IgM） 。复发 / 难治性 WM 患者的治疗选择有限，且预后较差 。近年来，靶向治疗药物的出现为 WM 治疗带来新希望 。Obinutuzumab 是一种新型糖基化的 II 型抗 CD20 单克隆抗体，艾代拉里斯 是磷脂酰肌醇 3 - 激酶 δ（PI3Kδ）选择性抑制剂，二者联合应用于复发 / 难治性 WM 的治疗具有潜在协同作用 。本研究旨在对之前开展的 obinutuzumab 和 艾代拉里斯 联合治疗复发 / 难治性 WM 的 2 期研究进行 6 年更新，进一步评估该联合治疗方案的长期疗效、安全性及相关影响因素 。

　　二、材料与方法

　　2.1 研究设计

　　本研究为一项单臂、多中心的 2 期临床试验（REMODEL 试验），在多个研究中心招募复发 / 难治性 WM 患者 。患者入组标准包括经组织学确诊为 WM、疾病复发或对既往治疗耐药等 。该研究已在 clinicaltrial.gov 网站注册（NCT02962401），研究遵循赫尔辛基宣言和相关伦理法规，所有患者均签署知情同意书 。

　　2.2 治疗方案

　　患者接受 obinutuzumab 联合 艾代拉里斯 治疗 。Obinutuzumab 的给药方案按照标准剂量和周期进行静脉输注 ；艾代拉里斯 剂量为 150mg，口服，每日 2 次 。治疗持续至疾病进展、不可耐受的毒性或患者退出研究 。在治疗过程中，密切监测患者的不良反应，并根据不良反应严重程度调整药物剂量或暂停治疗 。

　　2.3 观察指标

　　主要终点为无进展生存期（PFS），定义为从随机分组开始至疾病进展或死亡的时间 。次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）等 。同时，对患者的基因型（如 CXCR4 突变、TP53 突变等）进行检测，分析其与疗效和预后的关系 。

　　2.4 统计方法

　　采用 Kaplan - Meier 法计算 PFS 和 OS，并绘制生存曲线 。组间比较采用对数秩检验 。使用 Cox 比例风险模型评估基因型等因素对 PFS 和 OS 的影响 。所有统计分析均使用专业统计软件进行，P 值＜0.05 被认为具有统计学意义 。

　　三、结果

　　3.1 患者基线特征

　　研究共纳入一定数量的复发 / 难治性 WM 患者，患者的基线特征包括年龄、性别、既往治疗线数、基因型分布等 。多数患者为中老年，既往接受过多种治疗，存在不同的基因型谱 。

　　3.2 疗效结果

　　联合治疗的中位 PFS 为 25.4 个月（95% CI，15.7 至 29.0），达到主要终点 。随着随访时间延长，5 年 OS 为 72.9% （95% CI，61.3 至 86.6），中位 OS 仍未达到 。在分析时，6 名患者存活且无复发，40 名患者病情进展 。客观缓解率（ORR）达到一定比例，部分患者获得深度缓解 。

　　3.3 基因型对疗效的影响

　　研究确认 CXCR4 突变对 PFS 或 OS 没有显著影响 。然而，TP53 突变患者的 OS 较短，与非 TP53 突变患者相比具有统计学差异 。这表明 TP53 突变可能是影响 WM 患者预后的重要因素 。

　　3.4 后续治疗效果

　　在接受新治疗的 38 例患者中，依鲁替尼治疗患者（n = 17）未达到第二次进展的中位时间，而接受其他选择治疗的患者为 30.8 个月 （95% CI，16.9 至 NA），p = 0.005 。这显示依鲁替尼在 obinutuzumab 和 艾代拉里斯 联合治疗进展后仍然是一种有效的治疗方法 。

　　3.5 安全性结果

　　艾代拉里斯 的毒性是该联合治疗的主要限制因素 。常见的不良反应包括腹泻、疲劳、肺炎、肝功能异常等 。部分患者因严重不良反应需要调整药物剂量或暂停治疗 ，少数患者因无法耐受毒性而停止治疗 。

　　四、讨论

　　4.1 联合治疗的疗效

　　本研究 6 年更新结果表明，obinutuzumab 和 艾代拉里斯 联合治疗在复发 / 难治性 WM 患者中具有一定疗效，中位 PFS 达到 25.4 个月，5 年 OS 为 72.9% 。该结果与既往类似研究相比具有竞争力，显示出该联合治疗方案在高危基因型谱人群中的潜在价值 。其疗效可能源于 obinutuzumab 对 CD20 阳性细胞的靶向杀伤作用，以及 艾代拉里斯 对 PI3Kδ 信号通路的抑制，二者协同作用抑制肿瘤细胞生长和存活 。

　　4.2 基因型的影响

　　研究首次在长期随访中明确了 TP53 突变对接受固定持续时间无化疗方案治疗的 WM 患者的影响，TP53 突变患者 OS 显著缩短 。TP53 作为重要的抑癌基因，其突变可能导致肿瘤细胞对治疗的抵抗，影响患者预后 。而 CXCR4 突变对 PFS 和 OS 无明显影响，这与部分其他研究结果存在差异，可能与研究样本量、检测方法或患者群体特征不同有关 ，需要进一步扩大样本量和深入研究加以验证 。

　　4.3 后续治疗选择

　　本研究发现依鲁替尼在 obinutuzumab 和 艾代拉里斯 联合治疗进展后仍然有效，为复发 / 难治性 WM 患者提供了新的治疗序贯选择 。依鲁替尼作为布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，通过阻断 BTK 信号通路发挥抗癌作用 。这提示在 WM 治疗中，合理序贯不同靶向药物可能延长患者生存期，提高治疗效果 。

　　4.4 安全性问题

　　艾代拉里斯 的毒性是该联合治疗面临的主要挑战 。其导致的腹泻、肝功能异常等不良反应可能影响患者的生活质量和治疗依从性 。在临床应用中，需要密切监测患者的不良反应，及时调整治疗方案，以平衡疗效与安全性 。未来研究可探索优化给药剂量、联合其他药物减轻毒性等策略，提高该联合治疗方案的安全性和耐受性 。

　　五、结论

　　本研究 6 年更新结果显示，obinutuzumab 和 艾代拉里斯 联合治疗复发 / 难治性华氏巨球蛋白血症在高危基因型谱人群中具有一定疗效，但 艾代拉里斯 的毒性限制了其应用 。研究首次揭示 TP53 突变对接受固定持续时间无化疗方案患者的影响，为 WM 患者预后评估提供新依据 。此外，依鲁替尼在该联合治疗进展后仍是有效的治疗选择 。未来需要进一步优化治疗方案，探索减轻毒性的方法，并开展更多研究以明确不同基因型对治疗反应的影响，为复发 / 难治性 WM 患者提供更有效、安全的治疗策略 。

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