1. NASH疾病背景与治疗挑战

　　非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一种代谢紊乱性疾病，特征为肝细胞脂肪变性、炎症及纤维化，最终可进展为肝硬化或肝癌。全球NASH患者超1.15亿，但尚无获批疗法。PPAR激动剂因其在调节脂质代谢和抗炎中的潜力，曾被视为NASH治疗的希望。

　　2. RESOLVE-IT III期研究设计

　　入组标准：

　　纳入1070例经活检确诊的NASH患者（NAS评分≥4，纤维化2期或3期），按2:1随机分配至埃拉菲布拉诺（120mg/日）组或安慰剂组，治疗72周后进行二次活检。

　　主要终点：

　　NASH缓解且纤维化无恶化（或至少改善1级）。

　　3. 实验结果与失败原因

　　疗效数据：

　　埃拉菲布拉诺组19.2%的患者达到主要终点，安慰剂组为14.7%（p=0.0659），未达统计学显著性。次要终点中，纤维化改善≥1级的患者比例分别为24.5%和22.4%（p=0.48），同样无差异。

　　失败原因分析：

　　安慰剂效应超预期：

　　安慰剂组NASH缓解率（14.7%）显著高于历史数据（约5%-10%），可能与患者生活方式干预（如减重、运动）相关。

　　剂量选择争议：

　　前期II期研究显示，80mg/日剂量在NASH患者中疗效更佳，但III期研究选择120mg/日，可能增加不良反应（如体重增加、腹泻），导致患者依从性下降。

　　组织学评估局限性：

　　二次活检的样本误差和病理学家间一致性（κ值约0.6）可能影响终点判定。

　　4. 与同类药物的对比

　　奥贝胆酸（OCA）：

　　其III期REGENERATE研究显示，25mg/日剂量组22.4%的患者实现纤维化改善≥1级且NASH未恶化，获FDA加速批准，但因瘙痒（57%）和LDL升高（23%）限制临床应用。

　　Resmetirom：

　　2024年获批的甲状腺激素受体β激动剂，III期MAESTRO-NASH研究显示，24%的患者实现NASH缓解且纤维化无恶化，安全性更优。

　　Elafibranor在NASH领域的失败凸显了单药治疗的局限性，但也为后续研发提供了宝贵经验。未来需结合机制互补的药物和精准的生物标志物，方能突破NASH治疗瓶颈。

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