作为全球首款获批治疗复发/难治性外周T细胞淋巴瘤（R/R PTCL）的二氢叶酸还原酶抑制剂，Folotyn（普拉曲沙）自2009年上市以来，始终笼罩在“疗效存疑”的阴影中。尽管其单药客观缓解率（ORR）达29%，但14年间始终未能完成确证性试验，总生存期（OS）和中位无进展生存期（PFS）数据仍缺失。这一现象不仅引发FDA的严厉审查，更暴露了加速批准机制与药企研发策略的深层矛盾。

　　加速批准的“捷径”与确证性试验的“拖延”

　　Folotyn的加速批准基于II期PROPEL研究：111例R/R PTCL患者接受单药治疗后，ORR为29%，其中完全缓解率（CR）为11%。然而，该研究未设置OS或PFS终点，仅以ORR作为替代指标。根据FDA要求，加速批准药物需在上市后完成确证性试验以验证临床获益，但Folotyn的确证性试验却一再延迟。截至2023年，其确证性试验已逾期72个月，最终报告预计2030年提交，导致临床获益不确定期长达21年。

　　药企的“拖延”策略与利益博弈是核心原因。Folotyn自上市以来历经三次易主：2012年被Spectrum以2.06亿美元收购，2019年又被Acrotech Biopharma以3亿美元打包购入。尽管所有权更迭频繁，但药企对确证性试验的投入却持续不足。FDA简报文件指出，申办方在启动III期试验前，存在剂量优化和毒性评估不足的问题，导致方案延迟8年才提交。此外，Folotyn年治疗费用高达84.26万美元，位列2023年美国最昂贵药物第十名，药企或因商业利益而缺乏推进试验的动力。

　　疗效与毒性的双重争议

　　Folotyn的疗效数据存在显著局限性。尽管其在日本和中国患者的ORR分别达45%和52%，但中位PFS仅为4.8个月，OS为18个月，远低于患者预期。此外，其毒性问题不容忽视：3级以上黏膜炎发生率达21%，血小板减少和中性粒细胞减少分别达32%和20%，需联合维生素B12和叶酸以降低毒性。这种“疗效有限、毒性较高”的特征，使得确证性试验的必要性更加凸显。

　　FDA的监管困境进一步加剧了争议。尽管FDA有权在确证性试验失败时撤销加速批准，但实际执行中却面临患者“无药可用”的伦理困境。例如，在2023年ODAC会议上，FDA未考虑取消Folotyn的上市资格，因其是R/R PTCL领域为数不多的选择之一。这种“监管妥协”反而纵容了药企的拖延行为。

　　改革加速批准机制的迫切性

　　Folotyn案例暴露了加速批准机制的深层缺陷。根据FDA数据，187种通过加速途径上市的抗癌药物中，约三分之一仍在等待确证性试验结果。2022年通过的《食品和药品综合改革法案》（FDORA）赋予FDA更大权力，要求加速批准药物提交180天进度报告，并加快撤销未确证获益的药物。然而，Folotyn的确证性试验仍预计延迟至2030年，凸显了监管执行的滞后性。

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