司美替尼作为MEK1/2抑制剂，通过阻断RAS/RAF/MEK/ERK信号通路抑制肿瘤生长。近年来，其与奥希替尼（第三代EGFR-TKI）的联合方案在EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗中展现出显著优势。

　　联合方案的抗肿瘤机制

　　EGFR突变NSCLC患者常因T790M突变或旁路信号激活（如MEK/ERK通路）对奥希替尼产生耐药。司美替尼通过抑制MEK酶活性，可阻断耐药肿瘤细胞的增殖信号，与奥希替尼形成协同作用。

　　临床研究数据支持

　　全球TATTON研究（1b期）纳入47例EGFR-TKIs治疗后进展的EGFR突变NSCLC患者，其中12例接受过第一代/第二代EGFR-TKI治疗，35例接受过第三代EGFR-TKI（奥希替尼）治疗。患者接受奥希替尼80mg每日一次联合司美替尼75mg每日两次（间歇给药）治疗，结果显示：

　　客观缓解率（ORR）：第一代/第二代EGFR-TKI治疗组ORR为66.7%，第三代EGFR-TKI治疗组ORR为22.9%；

　　无进展生存期（PFS）：第一代/第二代治疗组中位PFS达15.0个月，显著优于历史单药治疗数据（约9-12个月）；

　　安全性：最常见不良反应为腹泻（89%）、食欲下降（40%）和口腔炎（32%），其中11例（23%）患者发生3级及以上可能与司美替尼相关的不良反应，但通过剂量调整（如减量至50mg每日两次）或支持治疗均可控制。

　　基于上述数据，司美替尼联合奥希替尼方案已被纳入NCCN指南推荐，用于EGFR突变NSCLC患者的一线治疗或奥希替尼耐药后的二线治疗。未来研究将进一步探索该方案在脑转移患者中的疗效，以及联合免疫检查点抑制剂的协同效应。

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