尼洛加司他（Nirogacestat，商品名OGSIVEO）是全球首个获批的γ-分泌酶抑制剂，用于治疗进展性硬纤维瘤（DesmoidTumors），2023年11月获FDA加速批准，2024年获EMA批准。

　　一、药理作用

　　尼洛加司他为口服选择性γ-分泌酶抑制剂，通过阻断γ-分泌酶活性，抑制NOTCH信号通路激活，而NOTCH通路在硬纤维瘤细胞增殖、侵袭中起关键作用。γ-分泌酶是NOTCH受体活化的关键酶，抑制后可减少NOTCH胞内段（NICD）释放，下调下游增殖、抗凋亡基因表达，抑制硬纤维瘤细胞生长、诱导凋亡。体外实验显示，其可显著抑制硬纤维瘤细胞增殖，IC50为nmol级；体内实验可缩小肿瘤体积、延长无进展生存期（PFS）。

　　二、临床疗效（III期DeFi研究，NCT03785964）

　　研究设计：国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究，纳入142例不可手术进展性硬纤维瘤患者，1:1随机接受150mg每日两次尼洛加司他或安慰剂治疗。

　　主要终点（PFS）：尼洛加司他组中位PFS未达到，安慰剂组15.1个月（HR=0.29，95%CI：0.15-0.55，P<0.001），12个月PFS率85%vs45%。

　　次要终点（客观缓解率ORR）：尼洛加司他组ORR41%（完全缓解7%、部分缓解34%），安慰剂组0%。

　　肿瘤体积变化：尼洛加司他组中位最佳肿瘤体积缩小58.9%，安慰剂组增大。

　　三、总体副作用表现（DeFi研究+上市后数据）

　　基于EMA产品特性摘要（2026），最常见不良反应（≥40%）：腹泻（85%）、皮疹（65%）、卵巢毒性（60%，育龄女性）、恶心（59%）、疲劳（50%）、低磷血症（50%）、头痛（40%）、口腔炎（40%）。最常见严重不良反应：卵巢毒性（prematuremenopause，3%）；最常见重度不良反应：腹泻（16%）、低磷血症（13%）。

　　四、不同人群副作用差异

　　育龄女性（18-45岁）

　　卵巢毒性（60%）：最具特征性副作用，表现为月经紊乱、闭经、潮热、盗汗、阴道干涩，3%发生永久性绝经。机制为NOTCH通路抑制影响卵巢卵泡发育，用药前需告知生育风险，用药期间监测月经及激素水平。

　　腹泻（85%）、皮疹（65%）：发生率高于男性，可能与女性肠道敏感性、皮肤屏障差异相关。

　　男性患者

　　腹泻（80%）、皮疹（60%）、恶心（55%）：发生率与女性相近，但卵巢毒性无发生。

　　低磷血症（50%）、疲劳（45%）：发生率与女性无差异，需监测血磷、补充电解质。

　　老年患者（≥65岁）

　　腹泻（90%）、疲劳（60%）：发生率高于年轻患者，重度腹泻风险增加（20%vs12%）。

　　肝酶升高（20%）：发生率高于年轻患者，需加强肝功能监测。

　　肝功能不全患者

　　轻度肝功能不全（Child-PughA）：无需调整剂量，副作用发生率与肝功能正常患者无差异。

　　中度肝功能不全（Child-PughB）：肝酶升高发生率增加（30%），需减量并密切监测。

　　重度肝功能不全（Child-PughC）：禁用，安全性未评估。

　　肾功能不全患者

　　轻中度肾功能不全（eGFR≥30mL/min/1.73m²）：无需调整剂量，副作用发生率与肾功能正常患者无差异。

　　重度肾功能不全（eGFR<30mL/min/1.73m²）：无需调整剂量，但需监测电解质（磷、钾），低磷血症风险增加。

　　儿童患者（<18岁）

　　安全性未确立：临床试验未纳入儿童，动物实验显示可影响骨骼发育，18岁以下禁用。

　　五、结论

　　尼洛加司他通过抑制γ-分泌酶、阻断NOTCH通路发挥抗硬纤维瘤作用，III期研究证实其可显著延长PFS、缩小肿瘤体积，疗效确切。副作用以腹泻、皮疹、卵巢毒性、低磷血症为主，育龄女性卵巢毒性发生率高，老年患者腹泻、疲劳风险增加，肝功能不全患者需调整剂量。临床用药需严格遵循FDA及EMA说明书，用药前评估生育、肝肾功能，用药期间监测腹泻、皮疹、卵巢功能、肝肾功能及电解质，确保用药安全有效。

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