研究丨使用奥妥珠单抗治疗增殖性狼疮性肾炎的B细胞消除随机对照试验中的B细胞恢复

　　B细胞是系统性红斑狼疮和狼疮性肾炎（LN）发病机制的核心。奥妥珠单抗是一种人源化II型抗CD20单克隆抗体，比利妥昔单抗更能诱导B细胞耗竭。接受奥妥珠单抗联合标准治疗（吗替麦考酚酯[MMF]）免疫抑制（II期NOBILITY研究；NCT02550652）的LN患者在第104周表现出与单独接受MMF的患者相比，临床反应有所改善。此外，接受奥妥珠单抗治疗的患者在第52周之前持续（而不是不持续）B细胞耗竭与第76周时较高的完全肾反应（CRR）发生率相关。该分析旨在表征B-动力学NOBILITY中最后一剂奥妥珠单抗后的细胞恢复以及这些动力学对反应和安全性的影响。

　　总共125名接受MMF和皮质类固醇治疗的活动性III/IV类LN患者被随机分组，并在第1天和第2、24和26周接受奥妥珠单抗1000mg（n=63）或安慰剂（n=62），并随访第104周或B细胞恢复，以较长者为准。1使用T和B自然杀伤细胞（TBNK）测定法测量B细胞，定量下限（LLoQ）为10CD19+细胞/μL和高灵敏度最小残留B细胞1.1（MRB1.1）使用0.4个细胞/μL的LLoQ进行测定。外周B细胞损耗定义为≤0.4个细胞/μL。外周B细胞恢复被定义为≥20个细胞/μL或患者的给药前基线，以较低者为准。最后一剂奥妥珠单抗后外周B细胞恢复的时间（63名患者中的57名患者中的26周）、恢复时间与第104周疗效的关系以及整个主要研究和随访期间的安全性进行了评估（严重不良反应）事件[SAE]和传染性SAE发生率，根据风险患者年数[PY]进行调整）。

　　在接受奥妥珠单抗治疗的63名患者中，有4名患者在研究期间未实现B细胞完全消除。到第24周，59名患者（93.7％）实现了B细胞耗竭（在奥妥珠单抗重新给药之前）；其中，4人在B细胞恢复之前停止，4人在第104周或之后但在实现B细胞恢复之前完成了研究。其余51名患者构成了本次分析的人群。根据B细胞恢复的时间分布，使用最后一次奥妥珠单抗输注后93周对患者进行分组（图1）。在51名患者中，3名（5.9％）在第26周重新给药前恢复了B细胞；3名患者中的1名在第104周达到CRR。总共37名患者（72.5％）在最后一剂奥妥珠单抗后的93周内实现了B细胞恢复（B细胞恢复的中位时间为78.1周），37名患者中的18名（第104周时，37名患者中的48.6％和23名（62.2％）分别实现了CRR和总体肾脏缓解（ORR）。在这37名患者中，每100PY的SAE和传染性SAE发生率分别为13例和8例。11名患者（21.6％）在最后一次给药后超过93周才实现B细胞恢复。11名患者中有9名实现了B细胞恢复，中位时间为102周，而在撰写本文时，11名患者中有2名尚未实现B细胞恢复。11名患者中有5名（45.5％）在第104周达到CRR，8/11名（72.7％）达到ORR。在这11名患者中，每100PY的SAE和传染性SAE发生率分别为10和0。

　　NOBILITY中的大多数患者在最后一次奥妥珠单抗给药后80周内恢复了外周B细胞。5.9％的患者甚至在第26周重新用药之前就恢复得非常快，而约20％的患者则需要2年以上的时间才能恢复（图2）。在最终奥妥珠单抗输注后2年内恢复B细胞的患者、较晚恢复的患者以及仍然耗尽的患者中，第104周时的肾脏反应率相似，这表明早期持续耗尽与耗尽持续时间相比具有更大的机械效应。在小样本量的限制内，无论B细胞耗竭的持续时间如何，SAE和传染性SAE发生率似乎相似。

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