达拉非尼（dabrafenib）加曲美替尼（trametinib）在BRAFV600E突变的罕见癌症患者中的效果？

　　达拉非尼（dabrafenib）加曲美替尼（trametinib）对于某些患有BRAFV600E突变的晚期罕见癌症患者，可能是一种有前途的治疗方法。

　　最常见的BRAF突变是V600E突变。在大约7-15％的癌症中检测到BRAF突变，最常见的突变位点位于V600位点。这种突变见于多种癌症，包括毛细胞白血病（HCL,79–100％）、黑色素瘤（40–70％）、乳头状甲状腺癌（PTC,45％）、卵巢癌（35％）、胆管癌（5–7％）、多发性骨髓瘤（MM，4％）和非小细胞肺癌（NSCLC，1-3％）。BRAFV600突变也见于罕见和非常罕见的癌症，例如神经胶质瘤、肉瘤、胃癌和食道癌、神经内分泌癌和壶腹癌等。

　　dabrafenib加trametinib的组合可阻断致癌MAPK信号通路，抑制BRAFV600突变细胞的生长和存活，并增强抗肿瘤活性。

　　美国FDA加速批准达拉非尼联合曲美替尼用于治疗具有BRAFV600E突变的不可切除或转移性实体瘤。该组合被批准用于6岁及以上的患者，这些患者在先前治疗后肿瘤进展并且没有其他治疗选择。

　　ROAR研究旨在评估达拉非尼加曲美替尼在BRAFV600E突变罕见癌症患者中的效果。研究中包括的罕见癌症类型包括ATC、胆道癌（BTC）、胃肠道间质瘤（GIST）、小肠腺癌（ASI）、低级别（WHO1级或2级）神经胶质瘤（LGG）、高级别-级（WHO3级或4级）神经胶质瘤（HGG）、非精原细胞瘤（NSGCT）/非生殖细胞瘤（NGGCT）、HCL和MM。

　　研究小组此前公布了ATC、BTC、LGG和HGG以及HCL队列的中期结果，数据截止日期为2016年8月26日至2018年7月25日。在《自然医学》上发表的最新文章中，研究小组报告了最终结果ROAR研究针对8组BRAFV600E突变晚期罕见癌症患者的疗效和安全性结果，数据截止日期为2021年12月10日：ATC（n=36）、BTC（n=43）、GIST（n=1）、ASI（n=3）、LGG（n=13）、HGG（n=45）、HCL（n=55）和（n=19）。作者还讨论了多项非黑色素瘤癌症研究，这些研究显示了BRAF在锚定型癌症之外的可操作性证据。

　　在这8个队列中，研究者评估的总体反应率（ORR）的主要终点分别为56％、53％、0％、67％、54％、33％、89％和50％。

　　次要终点是中位反应持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。DoR中位数分别为14.4个月、8.9个月未达到、7.7个月未达到、31.2个月未达到和11.1个月。中位PFS分别为6.7个月、9.0个月、未达到、不可评估、9.5个月、5.5个月、不可评估和6.3个月。中位OS分别为14.5个月、13.5个月、未达到、21.8个月、不可评估、17.6个月、不可评估和33.9个月。

　　最常见（≥20％的患者）与治疗相关的不良事件是发热（40.8％）、疲劳（25.7％）、寒战（25.7％）、恶心（23.8％）和皮疹（20.4％）。

　　在ROAR研究中使用达拉非尼加曲美替尼治疗显示了在多种具有BRAFV600E突变的罕见癌症中具有临床意义的结果，并且具有可控的安全性。

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