好声音亚军张恒远因罹患黑色素瘤去世！什么是黑色素瘤？达拉非尼（Dabrafenib）联合曲美替尼（Trametinib）治疗效果如何？

好声音亚军张恒远因罹患黑色素瘤去世，年仅37岁！

据悉，《中国好声音第二季》上，凭一首《无法逃脱》在盲选阶段就技惊四座，并最终拿下全国亚军的歌手张恒远因病去世，年仅37岁。他的微博显示，最后一次上线是5月20日。

有大V透露，张恒远是因为罹患黑色素瘤。这是一种高度恶性的肿瘤，《非诚勿扰2》中，孙红雷饰演的香山就因脚底长了晚期黑色素瘤，特别举行了一场人生告别会。

什么是黑色素瘤？致死率如何？

黑色素瘤，也称为恶性黑色素瘤，是一种皮肤癌，由黑色素细胞这种产生色素的细胞发展而来。黑色素瘤通常发生在皮肤上，但可能很少发生在口腔、肠道或眼部(葡萄膜黑色素瘤)。在女性中，它们最常见于腿部，而在男性中，它们最常见于背部。大约25%的黑素瘤是由痣发展而来的。痣的变化可能表明黑色素瘤，包括大小增加、边缘不规则、颜色变化、瘙痒或皮肤破损。

黑色素瘤的主要原因是那些皮肤黑色素水平低的人暴露在紫外线下。紫外光可能来自太阳或其他来源，如晒黑设备。痣多、家族成员有患病史、免疫功能差的人风险更大。一些罕见的遗传疾病，如着色性干皮病，也会增加风险。诊断是通过对任何有潜在癌变迹象的皮肤损伤进行活组织检查和分析。

黑色素瘤是最危险的皮肤癌。在全球范围内，2012年有232，000人新发生这种情况。2015年，310万人患有活动性疾病，导致5.98万人死亡。澳大利亚和新西兰是世界上黑色素瘤发病率最高的国家。北欧和北美也有高比率，但亚洲、非洲和拉丁美洲不太常见。在美国，男性的黑色素瘤发病率是女性的1.6倍。自20世纪60年代以来，黑色素瘤在主要由欧洲人后裔居住的地区变得更加常见。

我国皮肤黑色素瘤的发病率和死亡率相对较低，每30万人群中约有1例黑色素瘤患者，每50万癌症死亡人群中，约1例为黑色素瘤死亡。

虽然黑色素瘤的发病率和死亡率没有那么高，但它正以每年6%~7%的速度递增。根据美国肿瘤年会（ASCO）的报告，黑色素瘤已经成为增长最快的肿瘤之一。尤其是在中国，黑色素瘤的发病率正在迅速增加，每年新发病例约2万例，死亡率也在逐年快速上升。

双靶星“药”——达拉非尼联合曲美替尼（D+T）治疗黑色素瘤

“D+T”（达拉非尼（Dabrafenib）联合曲美替尼（Trametinib））双靶辅助治疗作为国内首个且目前唯一具有BRAF V600突变黑色素瘤晚期及辅助治疗双适应症的靶向方案，无论对临床医生还是患者，都是极大获益。

达拉非尼（Dabrafenib）：美国食品药品监督管理局（FDA）最初于2013年5月批准达拉非尼作为BRAF V600E突变阳性晚期黑色素瘤患者的单药治疗。达拉非尼于2013年8月获准在欧盟使用。

曲美替尼（Trametinib）：2014年1月8日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准联合使用达拉非尼和曲美替尼治疗BRAF V600E/K突变转移性黑色素瘤患者。2018年5月1日，FDA根据COMBI-AD 3期研究的结果，批准了联合用药达拉非尼和曲美替尼作为手术切除后BRAF V600E突变的III期黑色素瘤的辅助治疗，使其成为首个预防淋巴结阳性、BRAF突变黑色素瘤癌症复发的口服化疗方案。

达拉非尼联合曲美替尼使用，用于治疗某些类型的黑色素瘤，这些黑色素瘤不能通过手术治疗或已经扩散到身体的其他部位。还一起用于治疗和预防某种类型的黑色素瘤在手术切除它和任何受影响的淋巴结后的复发。它们属于激酶抑制剂类药物。工作原理是阻断一种异常蛋白的活动，这种异常蛋白会向癌细胞发出繁殖信号，这有助于阻止癌细胞的扩散。

“D+T”双靶治疗III期黑色素瘤RFS率52%，总生存率高达86%！

在《新英格兰医学杂志》发表的一篇“达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗III期黑色素瘤的五年分析”中，随机分配870名切除了BRAF V600E或V600K突变的III期黑色素瘤患者接受12个月的口服达拉非尼(剂量为150 mg，每天两次)加曲美替尼(2 mg，每天一次)或两种匹配的安慰剂。主要终点是无复发生存率。在这里，报告了无复发生存率和首次复发部位无远处转移生存率的5年结果。

最短随访时间为59个月(中位患者随访时间，达拉非尼加曲美替尼组为60个月，安慰剂组为58个月)。在5年时，无复发存活的患者百分比在达拉非尼加曲美替尼组为52% (95%可信区间[CI]，48-58)，在安慰剂组为36% (95% CI，32-41)(复发或死亡的风险比为0.51；95%可信区间为0.42至0.61)。存活且无远处转移的患者百分比在达拉非尼加曲美替尼组为65% (95% CI，61-71)，在安慰剂组为54% (95% CI，49-60)(远处转移或死亡的风险比为0.55；95%可信区间为0.44至0.70)。在随访期间，未报告严重不良事件的发生率或严重程度有临床意义的组间差异。在涉及BRAF V600E或V600K突变的III期黑色素瘤切除患者的3期COMBI-AD试验中，12个月的达拉非尼加曲美替尼辅助治疗比安慰剂显著延长了3年无复发生存期(58%比39%；危害比，0.47；95%可信区间为0.39至0.58；达拉非尼加曲美替尼与安慰剂之间的3年总生存率比较(86%对77%；危害比，0.57；95%可信区间为0.42至0.79；P=0.0006)没有达到预先指定的显著性阈值P=0.000019。

在一项涉及切除了BRAF V600E或V600K突变的III期黑色素瘤患者的3期试验的5年随访中，与安慰剂相比，达拉非尼加曲美替尼辅助治疗12个月导致了更长的无复发或远处转移的生存期，且无明显的长期毒性作用。

达拉非尼联合曲美替尼的简要用药说明

适应症：

达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E阳性的不可切除或转移性黑色素瘤、黑色素瘤、转移性非小细胞肺癌、转移性间变性甲状腺癌以及不可切除或转移性实体瘤。

用药方法：

1.黑色素瘤：曲美替尼的推荐剂量是2mg每日一次口服，与达拉非尼150 mg联合使用，继续直至疾病复发或不可接受的毒性。

曲美替尼与达拉非尼联合用于BRAF V600E或V600K突变和淋巴结受累的黑色素瘤的辅助治疗，完全切除后。曲美替尼2 mg/每天加达拉非尼150 mg/每日二次口服继续持续至疾病复发或不可接受的毒性长达1年。

2.非小细胞肺癌：曲美替尼与达拉非尼联合用于BRAF V600E突变的不可切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。曲美替尼2 mg /每天加达拉非尼150 mg/每日二次口服。继续治疗直至疾病进展或不可接受的毒性。

3.甲状腺癌：曲美替尼与达拉非尼联合用于局部晚期或转移性间变性甲状腺癌（ATC）；成人BRAF V600E突变，没有令人满意的局部治疗选择。曲美替尼2 mg/每天加达拉非尼150 mg/每日二次口服。继续治疗直至疾病进展或不可接受的毒性。

副作用：

在COMBI-AD试验中，至少20%接受该组合的患者最常见的不良反应是发热、疲劳、恶心、头痛、皮疹、寒战、腹泻、呕吐、关节痛和肌痛。分别有25%、35%和66%的患者出现导致达拉非尼停药、剂量减少或剂量中断的不良反应；最常见的症状是发热和发冷。导致曲美替尼停药和剂量中断的不良反应分别发生在24%和54%的患者中；最常见的症状是发热和发冷。23%的患者出现导致曲美替尼剂量减少的不良反应；最常见的是发热和射血分数降低。

警告及注意事项：

1.达拉非尼：·

皮肤和非皮肤新的原发性恶性肿瘤:当达拉非尼作为单一药物或与曲美替尼联合用药时可能发生。在治疗前、治疗中和停止治疗后，监测患者是否有新的恶性肿瘤。

BRAF野生型肿瘤中的肿瘤促进作用:BRAF抑制剂可导致细胞增殖增加。

出血:接受达拉非尼联合曲美替尼治疗的患者可能发生重大出血事件。监测出血的体征和症状。

心肌病:在达拉非尼和曲美替尼治疗前、治疗1个月后以及治疗后每2至3个月评估一次LVEF。

葡萄膜炎:对任何视觉障碍进行眼科评估。

严重发热反应:达拉非尼和曲美替尼会增加发热的发生率和严重程度。

严重皮肤毒性:监测皮肤毒性。对于无法耐受的2级皮疹或3级或4级皮疹，尽管中断了达拉非尼治疗，但在3周内仍未改善，应停止治疗。

高血糖症:监测已有糖尿病或高血糖症患者的血糖水平。

葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏:密切监测溶血性贫血。

联合治疗相关风险:在开始达拉非尼与曲美替尼联合治疗前，查看曲美替尼的完整处方信息，了解曲美替尼的严重风险。

胚胎-胎儿毒性:可对胎儿造成伤害。告知女性对胎儿有潜在风险的生殖潜力，并使用有效的非激素避孕方法。

2.曲美替尼：

新的原发性恶性肿瘤，皮肤和非皮肤的，可能发生时，曲美替尼与达拉非尼。在治疗开始前、治疗期间和停止治疗后，监测患者是否有新的恶性肿瘤。

出血:可能发生重大出血事件。监测出血的体征和症状。

结肠炎和胃肠穿孔:接受曲美替尼治疗的患者可能发生结肠炎和胃肠穿孔。

·静脉血栓栓塞:接受曲美替尼治疗的患者可能发生深静脉血栓形成和肺栓塞。

心肌病:在治疗前、治疗1个月后以及之后每2至3个月评估一次LVEF。

眼毒性:对任何视觉障碍进行眼科评估。对于视网膜静脉阻塞(RVO)，永久停用曲美替尼。

·间质性肺病(ILD):因出现新的或进行性原因不明的肺部症状而停用曲美替尼。永久停用治疗相关的ILD病或肺炎的曲美替尼。

严重发热反应:当曲美替尼与达拉非尼联合用药时可能发生。

严重皮肤毒性:监测皮肤毒性和继发性感染。对于无法耐受的2级、3级或4级皮疹，停用曲美替尼，尽管停用了曲美替尼，皮疹在3周内仍无改善。

高血糖症:监测已有糖尿病或高血糖症患者的血糖水平。

联合治疗相关风险:在开始达拉非尼与曲美替尼联合治疗前，查看曲美替尼的完整处方信息，了解曲美替尼的严重风险。

胚胎-胎儿毒性:曲美替尼可对胎仔造成伤害。告知女性对胎儿有潜在风险的生殖潜能，并使用有效避孕方法。

达拉非尼及曲美替尼的上市、价格及如何购买

2019年12月，诺华双靶组合产品达拉非尼和曲美替尼获得国家药品监督管理局批准上市的第一个适应症为:治疗BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤。

1.达拉非尼：已经纳入医保，患者可以在国内药房购买，达拉非尼国内价格在12000元左右，不同地区不同药房价格不同，具体请咨询当地药房，

国外达拉非尼分为原研药和仿制药，价格比国内便宜不少。原研药主要是土耳其原研药，价格大约10000元左右；仿制药价格只有国内的1/2，主要是老挝仿制药，价格在4700元左右，且原研药与仿制药药物成分一致。

2.曲美替尼：已经纳入医保，患者可以在国内药房购买，但是曲美替尼国内价格比较高昂，价格大约在10000左右，具体后价格咨询当地药房。

国外的曲美替尼价格比国内便宜很多，分为原研药和仿制药，原研药主要是土耳其原研药，价格大约7900元左右；仿制药主要是老挝仿制药，价格大约3000元左右，并且原研药同仿制药药物成分一致。

参考资料：

1.《新英格兰医学杂志》——Five-Year Analysis of Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III Melanoma

2.FDA approves dabrafenib with trametinib for pediatric patients with low-grade glioma with a BRAF V600E mutation