美国FDA批准塞利尼索（Selinexor）快速治疗骨髓纤维化

FDA已批准塞利尼索（Selinexor）用于治疗骨髓纤维化患者，包括原发性骨髓纤维化、原发性血小板减少症(ET)后骨髓纤维化和真性红细胞增多症(PV)后骨髓纤维化。

来自1期XPORT-MF-034试验(NCT04562389)的数据显示，当selinexor与标准利妥昔单抗(利妥昔单抗)以每周一次的剂量联合给药时，83.3%的可评估疗效的患者(n = 12)在第12周出现脾脏体积减少至少35% (SVR35)，91.7%在第24周出现脾脏体积减少。此外，9名可评估患者中有77.8%出现50%的脾脏体积减少。

作为3期XPORT-MF-034试验(NCT04562389)的一部分，该组合正在JAK抑制剂–骨髓纤维化的初治患者中进行研究。3顶线数据预计将于2025年读出。

Karyopharm Therapeutics，Inc .的首席医疗官Reshma Rangwala，MD，PhD在一份新闻稿中表示:“selinexor的快速通道标志突出了其解决骨髓纤维化中未满足的医疗需求的潜力，这是我们继续我们关键的3期研究的重要认可。”“Selinexor的独特作用机制，XPO1抑制，是骨髓纤维化中一种新的和潜在的基本机制。迄今[在我们的1期研究中]观察到的selinexor联合ruxolitinib治疗初治骨髓纤维化患者的疗效和安全性数据令我们深受鼓舞，我们相信selinexor有可能改变治疗模式，”

这项开放标签的1期试验招募了患有JAK抑制剂的初发骨髓纤维化患者，这些患者通过MRI或CT检查发现脾脏体积大于或等于450 cm3根据动态国际预后评分系统(DIPSS)标准，为中度-1、中度-2或高危疾病；ECOG绩效状态为0到2；和至少100×109/l的血小板计数。

确定最大耐受剂量、推荐的2期剂量和该方案的毒性特征是该试验的主要终点。次要终点包括SVR35、TSS50、总生存率、贫血反应、不良反应(AE)、客观反应率和药代动力学。

接受联合治疗的患者(n = 14)的中位年龄为64.5岁(范围为58-77岁)，35.7%的患者为女性。基线时患者的体重中值为77.5 kg(范围为54.7-141.9)，基线时脾脏体积中值为1961.6 cm3(范围为650.1-3657.0)。大多数患者(92.9%)不依赖输血，血红蛋白水平低于10 g/dL (57.1%)，血小板计数大于或等于150×109/L(85.7%)。

一半患者患有原发性骨髓纤维化，28.6%患有EV后骨髓纤维化，21.4%患有PV后骨髓纤维化。关于DIPSS风险，57.1%的患者患有中度-2风险疾病，21.4%的患者患有中度-1或高度风险疾病。超过一半(78.6%)的患者JAK214.3%的突变CALR突变，7.1%有MasterofPatentLaw专利法硕士突变。此外，35.7%的患者被发现有高危突变。

在2023年4月10日的数据截止日期，在意向性治疗人群(n = 14)中，分别有71.4%和78.6%的患者在第12周和第24周达到SVR35。在该人群中，58.3%的可评估患者在第24周时达到TSS 50(n = 7/12)。

在所有亚组中都观察到了快速、深度和持续的脾脏反应。值得注意的是，在所有可评估的患者中，SVR35在任何时间都有出现，并且在第24周，SVR35的出现率在性别上是一致的，与ruxolitinib的起始剂量无关。

超过25%的患者(n = 14)经历的最常见的任何级别的治疗中出现的AE(teae)包括恶心(78.6%)、贫血(64.3%)、血小板减少症(64.3%)、疲劳(57.1%)、便秘(50%)、呕吐(50%)、头痛(35.7%)、呼吸困难(35.7%)、中性粒细胞减少症(35.7%)、低钠血症(35.7%)、白细胞减少症(35.7%)、食欲下降(28.6%)、味觉障碍(20%)

在超过10%的患者中观察到的3级或更高级别的TEAEs包括贫血(42.9%)、血小板减少症(28.6%)和背痛(14.3%)。

两名患者出现了需要停止研究治疗的治疗相关AE；1名患者患有3级血小板减少症，另1名患者患有周围神经病变。

这项随机、双盲、安慰剂对照的3期XPORT-MF-034研究招募了根据2016年世界卫生组织标准患有原发性骨髓纤维化、ET后骨髓纤维化或或PV后骨髓纤维化的患者。3患者需要有可测量的脾肿大；DIPSS风险类别为中级-1、中级-2或更高；范围从0到2的ECOG性能状态；未输血时血小板计数为100 x 109/L或更高；不含生长因子的中性粒细胞绝对计数为1.0 x 109/L或更高；和可接受的肝功能。

在28天的周期中，研究参与者将被随机分配2:1接受ruxolitinib加selinexor或安慰剂。4研究者将根据基线血小板计数和处方信息选择ruxolitinib的剂量。第24周的SVR35和TSS50将作为试验的主要终点，第24周的贫血反应作为关键的次要终点。

2023年6月，Karyopharm Therapeutics，Inc .宣布启动该试验。他们还分享了扩大selinexor在骨髓纤维化中的临床开发计划的计划，其中将包括利用该药物的一线和组合方法的研究。

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