艾乐替尼Alectinib-ALK阳性非小细胞肺癌的一线治疗药物，具有神经保护作用

　　艾乐替尼是一种高效、选择性ALK抑制剂，具有针对L1196M看门人突变以及其他继发突变（例如G1269A）的活性。它不抑制MET激酶，对ROS1具有较低的抑制活性，但对RET激酶具有抗增殖活性。

　　在日本进行的一项I/II期研究（AF-001JP）中，ALK阳性且未接受克唑替尼治疗的NSCLC患者接受了艾来替尼治疗。由于最高剂量没有剂量限制性毒性（DLT）或4级不良事件，因此推荐的II期剂量为每天两次300mg。在II期部分，ORR为93.5％（95％CI：82.1-98.6）。26％的患者出现3级不良事件，包括中性粒细胞减少症和血肌酐磷酸激酶（CPK）升高。这项研究导致艾来替尼于2014年7月在日本获得批准用于治疗晚期ALK阳性NSCLC。在艾乐替尼的I/II期研究（AF-002JG）中，根据活性、耐受性和药代动力学数据，建议II期服用600mg，每日两次。

　　在美国，全球NP28763和北美NP28761II期研究测试了艾来替尼在克唑替尼难治性患者中的活性。在NP28763中，在138名接受或未接受化疗的克唑替尼预处理患者中，艾来替尼600mg的ORR为50％，mPFS为8.9个月。在初治化疗患者中，ORR为69.2％，mPFS为13个月。CNS疾病的控制率为83％，中位缓解持续时间为10.3个月。常见的不良事件包括便秘、疲劳和外周水肿。

　　在北美期N28761研究中，87名克唑替尼难治性患者的ORR为48％，mPFS为8.1个月。这些结果导致艾乐替尼于2015年12月获批用于治疗在克唑替尼治疗后病情进展的ALK阳性晚期NSCLC患者。

　　众所周知，艾乐替尼在中枢神经系统转移（包括软脑膜疾病）中高度激活。在两项II期研究的汇总分析中，在50名患有可测量CNS疾病的患者中观察到颅内ORR为64％。这被认为是由于艾乐替尼避免了外排转运蛋白PgP，从而实现了更高的CNS治疗浓度。

　　在开放标签III期（J-ALEX）试验中，比较了艾乐替尼和克唑替尼在未经ALK抑制剂治疗的日本患者中的疗效和安全性，这些患者既往未接受化疗或仅接受过一种化疗方案。63名患者以1:1的方式随机接受艾乐替尼300毫克每天两次或克唑替尼250毫克每天两次。共有207名患者入组；与克唑替尼相比，艾乐替尼未达到mPFS。同样，III期（ALEX）试验在先前未经治疗的晚期ALK阳性患者（包括无症状中枢神经系统疾病患者）中对艾来替尼和克唑替尼进行了比较。共有303名患者入组并随机接受艾乐替尼（600毫克，每天两次）或克唑替尼（250毫克，每天两次）治疗。研究者评估的艾乐替尼组PFS率显着高于克唑替尼组。使用艾乐替尼治疗的患者中有12％出现CNS疾病进展，而使用克唑替尼治疗的患者为45％。艾乐替尼比克唑替尼更能抑制中枢神经系统疾病。这些III期数据表明，艾来替尼有可能成为伴或不伴CNS疾病的ALK阳性NSCLC患者的一线治疗药物，并具有神经保护作用。

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