FDA批准Winrevair /sotatercept-csrk为成人肺动脉高压创新治疗药物

　　2024年3月，美国食品和药物管理局（FDA）正式批准了sotatercept-csrk（美国商品名：Winrevair，提供45mg和60mg两种规格的注射剂）用于治疗成人肺动脉高压（PAH）。这一批准是基于其在提高患者运动能力、改善世界卫生组织（WHO）功能分级（FC），以及降低临床恶化事件风险方面的显著效果。

　　Winrevair是FDA批准的首个针对PAH的激活素信号抑制剂疗法，它代表了一类新型的治疗手段。通过调节促增殖信号和抗增殖信号之间的平衡，Winrevair能够针对PAH潜在的血管细胞增殖进行有效管理。

　　肺动脉高压是一种罕见且进行性的疾病，其特征是肺部血管变厚和狭窄，对心脏造成巨大压力。在关键的3期STELLAR试验中，与单独使用标准PAH治疗相比，将Winrevair与标准治疗相结合显示出了明显的临床优势。

　　在这项研究中，Winrevair（n=163）与安慰剂（n=160）进行了对照试验，两者均作为成人PAH患者（WHO FC II或III组）标准护理治疗的辅助手段。结果表明，在第24周时，与仅接受背景治疗的患者相比，那些接受了Winrevair治疗的患者在六分钟步行测试中能够走得更远，平均增加了41米（95%置信区间：28-54；p<0.001；经安慰剂调整）。此外，Winrevair还显著改善了多个重要的次要结局指标，包括与单独使用背景治疗相比，全因死亡或PAH临床恶化事件的风险降低了84%（事件数：9 vs 42；风险比=0.16；95%置信区间：0.08-0.35；p<0.001）。

　　在使用Winrevair时，需要在前5次注射前监测患者的血红蛋白和血小板水平。如果这些数值不稳定，则需要延长监测时间，并在此后定期进行监测以确定是否需要调整剂量。Winrevair可能会增加血红蛋白水平并可能导致红细胞增多，这在严重情况下可能会增加血栓栓塞事件或高粘滞综合征的风险。此外，Winrevair还可能降低血小板计数并导致严重的血小板减少症，这可能会增加出血的风险；特别是在同时接受前列环素输注的患者中，血小板减少症的发生率更高。如果患者的血小板计数低于50,000/mm³，则不应开始Winrevair治疗。

　　Winrevair通过皮下注射给药，每三周一次。在STELLAR试验中，主要疗效终点是第24周时相对于基线的六分钟步行距离（6MWD）的变化。在Winrevair治疗组中，经安慰剂调整后的中位6MWD增加了41米（95%置信区间：28-54；p<0.001，Hodges-Lehmann估计）。此外，与安慰剂组相比，添加Winrevair治疗的患者在多个次要终点上也表现出了统计学上的显著改善：

　　· 在第24周时，Winrevair治疗使29%的患者FC较基线有所改善，而安慰剂组这一比例为14%（p<0.001）。

　　· 与安慰剂相比，Winrevair治疗使死亡或PAH临床恶化事件的发生率降低了84%（中位暴露持续时间33.6周；事件数量：9/163 vs 42/160；风险比=0.16；95%置信区间：0.08-0.35；p<0.001）。

　　· Winrevair治疗还使肺血管阻力（PVR）和N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）水平较基线有所改善。与安慰剂相比，Winrevair治疗使PVR中位治疗差异为-235达因*秒/cm^5（95%置信区间：-288至-181；p<0.001），NT-proBNP的中位治疗差异为-442 pg/mL（95%置信区间：-574至-310；p<0.001）。

　　Winrevair可能会增加血红蛋白水平，并可能导致红细胞增多。严重的红细胞增多症可能会增加血栓栓塞事件或高粘滞综合征的风险。因此，在前5次给药前，每次都需要监测血红蛋白水平，如果数值不稳定，则需要延长监测时间。此后，也需要定期监测，以确定是否需要调整剂量。

　　同时，Winrevair可能会降低血小板计数，并导致严重的血小板减少症，这可能会增加出血的风险。特别是在同时接受前列环素输注的患者中，血小板减少症的发生率更高。如果血小板计数低于50,000/mm³，则不应开始治疗。同样地，在前5次给药前，每次都需要监测血小板计数，如果数值不稳定，则需要延长监测时间。此后也需要定期监测，以确定是否需要调整剂量。

　　在临床研究中，服用Winrevair的患者和服用安慰剂的患者分别有4%和1%报告出现严重出血（例如胃肠道出血、颅内出血）。接受前列环素背景治疗和/或抗血栓药物或血小板计数较低的患者更容易出现严重出血。因此，应告知患者有关失血的体征和症状。如果患者出现严重出血，应停止使用Winrevair。

　　对于孕妇来说，服用Winrevair可能会对胎儿造成伤害。因此，应告知孕妇对胎儿的潜在风险。建议有生育潜力的女性在Winrevair治疗期间以及最终剂量后至少4个月内使用有效的避孕方法。同时建议在开始Winrevair治疗之前对有生育潜力的女性进行妊娠测试。

　　根据动物研究结果，Winrevair可能会损害女性和男性的生育能力。因此，应就Winrevair对生育力的潜在影响向患者提供建议。

　　在3期临床试验中，最常见的不良反应（Winrevair组发生率≥10%，且比安慰剂组至少多5%）包括头痛（24.5% vs 17.5%）、鼻衄（22.1% vs 1.9%）、皮疹（20.2%）、毛细血管扩张（16.6% vs 4.4%）、腹泻（15.3% vs 10.0%）、头晕（14.7% vs 6.2%）和红斑（13.5% vs 3.1%）。

　　由于母乳喂养的婴儿可能会出现严重的不良反应，因此建议患者在Winrevair治疗期间以及最终剂量后4个月内不进行母乳喂养。

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