第四代ALK抑制剂TPX-0131与洛普替尼相较于第三代Lorlatinib在治疗ALK F1174C/L/V突变型非小细胞肺癌中的优势：一项计算研究

　　在非小细胞肺癌（NSCLC）中，间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因的重排是一个推动癌症发展的关键驱动因素，这种重排会导致ALK蛋白的高表达。F1174C/L/V是ALK的获得性耐药突变，这些突变可能减弱ALK抑制剂的治疗效果。尽管酪氨酸激酶抑制剂（特别是针对ALK的抑制剂）已经显著改善了患者的生存期，但耐药性的出现仍然限制了这些药物的临床效果。

　　本研究旨在通过计算方法，评估现有药物Lorlatinib（LOR）以及新兴的第四代ALK抑制剂TPX-0131（Zotizalkib/TPX）和洛普替尼（Repotrectinib, TPX-0005/REP）对ALK F1174C/L/V突变的结合亲和力及抑制作用，以此探索克服耐药性的可能策略。

　　我们采用了分子对接、分子动力学模拟以及MMPBSA计算等方法，深入研究了紧凑型大环抑制剂（如TPX-0131和洛普替尼）如何与ATP结合口袋相互作用，并与LOR进行了比较。研究结果显示，TPX-0131和洛普替尼在F1174C和F1174L突变中展现出比LOR更高的结合能。特别是在F1174V突变中，洛普替尼显示出更强的结合能，而LOR和TPX-0131的结合能则相近。值得注意的是，这三种抑制剂均对NSCLC中发现的F1174C/L/V突变展现出显著的结合能。

　　通过对比第四代抑制剂TPX-0131和洛普替尼与第三代抑制剂LOR对ALK F1174C/L/V突变的潜在结合效果，本研究揭示了其结合机制的原子层面见解。这些计算结果为我们在ALK阳性NSCLC上进一步开展第四代ALK抑制剂的临床研究提供了有力支持。

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