Brigatinib 可抑制 EGFR 突变的非小细胞肺癌患者 AXL 介导的对奥希替尼的获得性耐药性

　　除了经典的耐药机制外，受体酪氨酸蛋白激酶AXL是EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）中对第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）奥希替尼耐药的主要机制。开发一种有效的AXL抑制剂对于奥希替尼在临床应用中非常重要。

　　在这项研究中，我们评估了第二代间变性淋巴瘤激酶 （ALK）-TKI brigatinib 作为一种新型 AXL 抑制剂在克服 AXL 激活诱导的对奥希替尼的获得性耐药性方面的疗效。我们建立了AXL过表达NSCLC细胞系，并对包含510种抗肿瘤药物的小分子化学文库进行了高通量筛选。我们发现brigatinib有效抑制AXL表达，brigatinib（0.5μM）在体外AXL介导的奥希替尼耐药NSCLC细胞系中显着增强了osimertinib（1μM）的抗肿瘤功效。我们证明了brigatinib具有结合AXL激酶蛋白并进一步抑制其在NSCLC细胞系中的下游途径的潜在能力。此外，我们发现布格替尼可能通过增加 AXL 的 K48 连接泛素化和促进 HCC827OR 细胞和 PC-9OR 细胞中的 AXL 降解来降低 AXL 表达。在AXL高表达奥希替尼耐药的PC-9OR和HCC827OR细胞来源的异种移植小鼠模型中，给予奥希替尼（10 mg·kg-1·d-1）单独服用3周无效果，给予布格替尼（25 mg·kg-1·d-1）单独对肿瘤生长造成轻微抑制;而奥希替尼和布格替尼的联合使用导致肿瘤明显缩小。

　　由此，我们得出结论，brigatinib可能是一种很有前途的临床策略，可以提高奥希替尼在AXL介导的奥希替尼耐药NSCLC患者中的疗效。

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