洛拉替尼与ALK+大细胞神经内分泌肺癌的复合突变：病例报告

　　大细胞神经内分泌肺癌（LCNEC）是一种高度恶性的肿瘤，患者的中位生存期仅为1年，且治疗策略相对有限。

　　本病例报告了一位47岁的女性吸烟者，她被诊断为IV期LCNEC，其肿瘤特征包括EML4-ALK变体2（E20:A20）、野生型TP53/RB1以及3.91 mut/Mb的低肿瘤突变负荷。尽管在克唑替尼治疗后3个月内出现了早期病情进展，但阿来替尼治疗实现了持久的缓解。然而，10个月后，患者左乳房出现寡进展，通过手术治疗后，病情再次多灶性进展。在乳房切除标本中检测到ALK p.V1180L突变，随后改用塞瑞替尼治疗，但效果不佳。另一次活检显示ALK p.L1196M突变，但肿瘤对布格替尼或卡铂/培美曲塞治疗均无反应，直至使用洛拉替尼后才实现病情稳定。然而，8个月后，病情再次弥漫性进展，检测到ALK p.L1196M/p.G1202R和p.L1196M/p.D1203N复合突变，且对化学免疫治疗无反应。患者最终的总生存期（OS）为37个月。

　　本病例强调了无论吸烟状况如何，对LCNEC进行分子分析的重要性，并展示了新一代ALK抑制剂相较于克唑替尼在治疗ALK+病例中的优势。洛拉替尼在经过多轮治疗后仍保留了疗效，而其早期使用可能会阻止ALK复合突变的逐步出现。此外，与V2/TP53 wt ALK+肺腺癌相比，本病例的病程更具侵袭性且OS更短。值得注意的是，克唑替尼、塞瑞替尼和布格替尼并未带来基于下一代测序结果所预期的疗效，这进一步强调了在神经内分泌组织学的高风险环境中，需要更多有效的抗ALK药物。

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