布格替尼在ALK重排非小细胞肺癌和其他恶性肿瘤中的活性和安全性研究，仿制药在哪里上市

　　间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排是非小细胞肺癌（NSCLC）的一种重要致癌驱动因素。布格替尼（Brigatinib，AP26113）是一种在研的ALK抑制剂，对克唑替尼Crizotinib和其他ALK抑制剂耐药的ALK突变体具有显著的临床前活性。本研究旨在评估布格替尼在晚期恶性肿瘤患者，特别是ALK重排的非小细胞肺癌患者中的作用。

　　研究纳入了晚期ALK重排非小细胞肺癌的成人患者，以及那些现有疗法难以治愈或没有治愈方法的疾病患者。在试验的初始剂量递增第1阶段，患者接受了每日总剂量30-300mg的口服布格替尼治疗（根据标准3+3设计）。第一阶段的主要终点是确定推荐的第二阶段剂量。在第2期扩展阶段，评估了三种口服每日一次的方案：90mg、180mg和180mg（以90mg导入7天）；另有一名患者每天服用两次90毫克。将第二阶段的患者分为五个队列：未使用ALK抑制剂的ALK重排非小细胞肺癌（队列1）、克唑替尼Crizotinib治疗的ALK重排非小细胞肺癌（队列2）、EGFRT790M阳性非小细胞肺癌且对一种既往EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药（队列3）、布格替尼靶点异常的其他癌症（队列4），以及未接受过克唑替尼Crizotinib或经克唑替尼Crizotinib治疗的ALK重排非小细胞肺癌，伴有活动性、可测量的颅内CNS转移（队列5）。

　　研究共招募了137名患者（其中79名[58%]患有ALK重排的非小细胞肺癌），所有患者都接受了治疗。在剂量递增过程中，观察到的剂量限制性毒性包括3级丙氨酸氨基转移酶升高（每日240mg）和4级呼吸困难（每日300mg）。最初选择180mg每日一次的剂量作为2期推荐剂量；然而，还在第2阶段评估了另外两种治疗方案（90mg每日一次和180mg每日一次，7天导入期为90mg）。

　　治疗结果显示，队列1中的4名患者全部（100%[95% CI 40-100]）获得了客观缓解；队列2中的42名患者中有31名（74%[58-86]）出现客观缓解；队列3中没有患者（1名）出现客观缓解；队列4中的18人有3人（17%[4-41]）出现客观缓解；队列5中的6人有5人（83%[36-100]）出现客观缓解。在71名既往接受克唑替尼Crizotinib治疗的ALK重排非小细胞肺癌患者中，有51名（72%[60-82]）患者出现客观缓解（其中44名[62%(50-73)]出现客观缓解）。所有8名未接受克唑替尼Crizotinib治疗的ALK重排非小细胞肺癌患者均获得了确认的客观缓解（100%[63-100]）。队列5中的6名患者中有3名（50%[95% CI 12-88]）出现颅内反应。

　　在所有剂量中，最常见的3-4级治疗引起的不良事件是脂肪酶浓度升高（137例中有12例[9%]）、呼吸困难（8例[6%]）和高血压（7例[5%]）。至少5%的患者报告的严重治疗相关不良事件（不包括肿瘤进展）包括呼吸困难（10例[7%]）、肺炎（9例[7%]）和缺氧（7例[5%]）。有16名（12%）患者在治疗期间或最后一次服用布格替尼后31天内死亡，其中包括8名死于肿瘤进展的患者。

　　布格替尼在接受克唑替尼Crizotinib治疗和未接受克唑替尼Crizotinib治疗的ALK重排非小细胞肺癌患者中均显示出良好的临床活性，并且具有可接受的安全性。这些结果支持其进一步发展为晚期ALK重排非小细胞肺癌患者的潜在新治疗选择。一项针对克唑替尼Crizotinib耐药ALK重排非小细胞肺癌患者的随机2期试验正在前瞻性评估该试验2期部分所评估的两种治疗方案的安全性和有效性（即90毫克每天一次和180毫克每天一次，为期7天导入90毫克）。

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