Avelumab与卡博替尼联合治疗新诊断的转移性透明细胞肾细胞癌患者的I期试验

　　多项临床试验已显示，相较于单药酪氨酸激酶抑制剂，联合免疫疗法能改善总生存期，并已被视为转移性透明细胞肾细胞癌（mccRCC）患者的标准一线治疗。卡博替尼能调节免疫系统的关键部分，如减少调节性T细胞并增加T效应细胞群，且已获批用于治疗转移性肾细胞癌。Avelumab是一种人IgG1单克隆抗体，能与程序性死亡配体1蛋白结合并抑制其与PD-1的相互作用。本I期试验旨在评估avelumab与卡博替尼联合治疗转移性透明细胞肾细胞癌的安全性和临床活性。

　　本研究为一项I期、3+3剂量递增临床试验，主要终点是确定推荐的II期剂量（RP2D）的安全性和识别。次要终点包括客观缓解率（ORR）和影像学无进展生存期（rPFS）。研究设置了三个剂量组：卡博替尼20、40和60mg/天，每个组别与avelumab联合使用（每2周静脉注射10mg/kg）。另有3名患者被纳入最终剂量队列，以确认RP2D。avelumab不允许剂量调整，但允许剂量延迟。卡博替尼的剂量减少和暂停均被允许。采用实体瘤疗效评估标准（RECIST）1.1版来确定ORR，并允许进行超出进展的治疗。

　　研究共入组了12名新诊断的转移性透明细胞肾细胞癌患者，其中20mg和40mg队列各有3名患者，60mg队列有6名患者。根据国际转移性肾细胞癌数据库联盟（IMDC）的风险分类，这些患者包括4名有利风险、6名中等风险和2名低风险患者。在任何队列中均未观察到剂量限制性毒性（DLT）。然而，在DLT窗口期后，有6名患者出现了与研究治疗相关的严重不良事件。11名患者报告了免疫相关不良事件（iRAE），其中最常见的是疲劳和腹泻（各占4例，占33.3%），其次是斑丘疹和手足综合征（各占3例，占25%）。在卡博替尼60mg队列中，有5名患者在DLT期后需要减少剂量。一名患者因irAE（肾炎）而停用avelumab，但没有患者因毒性而停用卡博替尼。ORR为50%，其中1例完全缓解（CR），5例部分缓解（PR）。92%的患者达到疾病控制率（CR+PR+疾病稳定）。6个月和12个月时的放射学PFS生存率分别为67.7%和33.5%。

　　综上所述，avelumab与卡博替尼的联合治疗在新诊断的转移性透明细胞肾细胞癌患者中显示出良好的安全性和初步的临床活性。尽管三个队列中均未达到DLT，但考虑到DLT期后卡博替尼60mg/天的2级毒性发生率较高，因此推荐该组合的RP2D剂量为卡博替尼40mg/天。”

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