恩扎卢胺联合AKT抑制剂AZD5363卡帕塞替尼Capivasertib在转移性去势抵抗性前列腺癌患者中的I期剂量递增研究

　　大约50%的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者会因磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）的缺失而激活PI3K/AKT/mTOR通路。最近的证据表明，雄激素受体（AR）和AKT的联合抑制可能对伴有PTEN缺失的转移性去势抵抗性前列腺癌有益。

　　本研究针对先前对阿比特龙和/或恩扎卢胺治疗失败的转移性去势抵抗性前列腺癌患者，采用递增剂量的AZD5363（卡帕塞替尼Capivasertib）进行治疗。治疗起始剂量为320mg，每天两次（bid），连续服药4天，停药3天，同时联合每天160mg的恩扎卢胺。本研究的主要终点是评估药物的安全性和耐受性，确定最大耐受剂量和推荐的II期剂量；同时还对药代动力学、抗肿瘤活性和探索性生物标志物进行了分析。

　　共有16名患者入组，其中15名患者接受了研究治疗，13名患者可进行剂量限制毒性（DLT）评估。患者分别接受了320mg、400mg和480mg bid三个剂量水平的卡帕塞替尼Capivasertib治疗。最终确定卡帕塞替尼Capivasertib的推荐II期剂量为400mg bid，在此剂量水平下，1/6的患者出现DLT（斑丘疹）。

　　在治疗过程中，最常见的≥3级不良事件是高血糖（26.7%）和皮疹（20%）。同时，恩扎卢胺的联合使用显著降低了卡帕塞替尼Capivasertib的血浆暴露量，但这似乎并不影响其药效学效应。

　　在疗效方面，有三名患者符合反应标准，定义为前列腺特异性抗原下降≥50%、循环肿瘤细胞转化和/或放射学反应。特别是在PTEN缺失或AKT激活突变的患者中观察到了明显的缓解效果。此外，这些有反应的患者中，AR-V7表达低或缺失，以及暴露后样本中磷酸化细胞外信号调节激酶（pERK）增加。

　　综上所述，卡帕塞替尼Capivasertib和恩扎卢胺的组合是可耐受的，并且具有抗肿瘤活性。所有有反应的患者都存在PI3K/AKT/mTOR通路异常，这进一步支持了该组合治疗方案在伴有PTEN缺失的转移性去势抵抗性前列腺癌患者中的潜在应用价值。

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