他拉唑帕利与低剂量化疗的临床前及临床试验结果

　　基于临床前数据，我们提出假设：低剂量化疗（即治疗剂量的10%）与全剂量PARP抑制剂联合使用，有望提高疗效并增强耐受性。

　　在这项I期剂量递增研究中，我们纳入了BRCA正常的晚期恶性肿瘤患者，并将其分配至他拉唑帕利/替莫唑胺或他拉唑帕利/伊立替康治疗组。在他拉唑帕利的剂量从每日500mcg递增至1mg后，我们开始了替莫唑胺和伊立替康的剂量递增。替莫唑胺的起始剂量为第1至5天口服25mg/m²/天，而伊立替康的起始剂量为第1和15天静脉注射25mg/m²/天。该试验的主要目标是评估安全性、耐受性、剂量限制性毒性（DLT）以及最大耐受剂量（MTD）。

　　共有40名患者入组，其中18名（平均接受过7次既往治疗）接受了他拉唑帕利+替莫唑胺治疗，另有22名患者接受了他拉唑帕利+伊立替康治疗。两个治疗组中均观察到血液学不良事件作为DLT，但所有这类事件均通过中断治疗和/或减少他拉唑帕利剂量而得到有效解决。最终确定的MTD为他拉唑帕利1mg+替莫唑胺37.5mg/m²和他拉唑帕利1mg+伊立替康37.5mg/m²。在疗效方面，他拉唑帕利+替莫唑胺组有4例部分缓解，而他拉唑帕利+伊立替康组有5例部分缓解，总体缓解率为23%（9/40）。此外，他拉唑帕利+替莫唑胺/伊立替康的药代动力学特征与他拉唑帕利单一疗法相似。值得注意的是，治疗反应与同源重组（HR）状态和HR缺陷评分无关。

　　综上所述，他拉唑帕利与低剂量替莫唑胺或伊立替康的联合使用表现出了良好的耐受性，并在多种癌症中展现出了临床活性。目前，他拉唑帕利联合或不联合低剂量化疗的随机试验正在进行中，以探索其在治疗小细胞肺癌和卵巢癌中的应用潜力。

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