EZH2抑制剂他泽司他在治疗复发性或难治性BAP1失活恶性胸膜间皮瘤患者中的研究

　　恶性胸膜间皮瘤的治疗选择相对有限。他泽司他（tazemetostat）作为zeste同源物2（EZH2）的抑制剂，是一种选择性的口服增强剂，已在多种血液癌症和实体瘤中展现出抗肿瘤活性。本研究旨在评估他泽司他对可测量的复发或难治性恶性胸膜间皮瘤患者的抗肿瘤活性和安全性。

　　研究纳入的患者需满足以下条件：年龄18岁或以上，患有任何组织学的恶性胸膜间皮瘤，在接受至少一种含培美曲塞的方案治疗后出现复发或难治，东部肿瘤合作组表现状态为0或1，且预期寿命大于3个月。

　　在研究的第一部分中，患者在第一天口服800毫克他泽司他一次，然后从第二天开始每天两次。在第二部分中，患者从第1周期的第1天开始每天两次口服他泽司他800毫克，采用两阶段Green-Dahlberg设计。他泽司他以21天为一个周期进行给药，共大约17个周期。

　　第一部分的主要终点是评估给予800毫克他泽司他后第15天的药代动力学参数，包括最大血清浓度（Cmax）、达到Cmax的时间（Tmax）、到第15天的浓度-时间曲线下面积（AUC0-t）、从时间0外推到无穷大的曲线下面积（AUC0-∞）以及他泽司他的半衰期（t1/2）。这些参数在第一部分中纳入的所有患者中进行评估。

　　第二部分的主要终点是在第12周时评估疾病控制率（完全缓解、部分缓解或疾病稳定的患者比例）。恶性胸膜间皮瘤患者按照方案进行治疗，并通过免疫组织化学测定BAP1失活。安全性人群包括至少进行过一次给药后安全性评估的所有患者。

　　共有74名患者入组（第一部分13名，第二部分61名）并接受他泽司他治疗，其中73名（99%）患有BAP1灭活肿瘤。在第一部分中，稳态下重复给药他泽司他后，第1个周期的第15天，平均Cmax为829ng/mL（变异系数56.3%），中位Tmax为2小时（范围1-4），平均AUC0-t为3310h.ng/mL（变异系数50.4%），平均AUC0-∞为3180h.ng/mL（46.6%），几何平均值t1/2为3.1小时（13.9%）。

　　中位随访35.9周（IQR 20.6-85.9）后，BAP1失活的恶性胸膜间皮瘤患者在第二部分的疾病控制率为54%（95% CI 42-67；33/61名患者）在第12周时没有得到确认的完全缓解。两名患者获得了确认的部分缓解：一名患者持续部分缓解，持续时间为18周，另一名患者持续时间为42周。

　　最常见的3-4级治疗引起的不良事件是高血糖（5名患者[7%]）、低钠血症（5名患者[7%]）和贫血（4名患者[5%]）；74名患者中有25名（34%）报告了严重不良事件。74名患者中有5名(7%)在研究期间死亡，但没有发生与治疗相关的死亡。

　　除了BAP1失活之外，进一步细化恶性胸膜间皮瘤中他泽司他活性的生物标志物可能有助于识别最有可能从该疗法中获得长期获益或肿瘤缩小的患者子集。

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