泛HER抑制剂dacomitinib联合MEK1/2抑制剂PD-0325901在KRAS突变阳性结直肠癌、非小细胞肺癌及胰腺癌患者中的应用

　　KRAS突变会导致MAPK通路的持续激活。针对KRAS突变的肿瘤，现有的治疗方案（如MEK抑制）常因表皮生长因子受体（HER）的反馈激活而产生耐药性，从而限制了其疗效。

　　在这项一期临床研究中，我们探索了泛HER抑制剂dacomitinib与MEK1/2抑制剂PD-0325901联合治疗KRAS突变结直肠癌、胰腺癌和非小细胞肺癌（NSCLC）患者的效果。患者每日口服一次逐渐增加的dacomitinib剂量，并每日两次服用PD-0325901，以确定推荐的二期剂量（RP2D）。

　　在41名可评估患者中，涉及8个剂量水平，其中27名结直肠癌、11名非小细胞肺癌和3名胰腺癌患者出现了剂量限制性毒性。对于dacomitinib的持续给药，RP2D被确定为15毫克dacomitinib加6毫克PD-0325901（21天用药/7天停药）。然而，该方案的主要毒性反应包括皮疹（85%）、腹泻（88%）和恶心（63%），这些副作用限制了长期治疗的可能性。尽管尝试了其他间歇给药方案，但毒性仅得到轻微改善。

　　值得注意的是，在8名治疗时间最长（中位102天）的非小细胞肺癌患者中观察到了肿瘤消退的现象。

　　尽管在非小细胞肺癌中观察到了抗肿瘤活性的初步迹象，但由于该联合治疗方案的安全性问题较为突出，我们不建议在KRAS突变患者中进一步探索该组合疗法。

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